PROCESO PARA PREPARAR ACIDOS BETA-ARIL O HETEROARIL CARBOXI-LICOS CICLICOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDOS.
Un proceso para la preparación de derivados de ácido ß-arilcarboxílico cíclico enantioméricamente enriquecidos de la fórmula
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07052855EP.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: SCHNIDER, PATRICK, SCALONE, MICHELANGELO, BACHMANN,STEPHAN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/16 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/60 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Clasificación PCT:
- C07D207/16 C07D 207/00 […] › Atomos de carbono teniendo tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D211/60 C07D 211/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
Fragmento de la descripción:
Proceso para preparar ácidos ß-aril o heteroaril carboxílicos cíclicos enantioméricamente enriquecidos.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxílicos cíclicos, cis-sustituidos en una alta diastereo- y enantioselectividad por medio de la hidrogenación enantioselectiva de acuerdo con el siguiente esquema de reacción
en donde
R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar;
y sales correspondientes de los mismos.
Un objeto adicional de la presente invención son nuevos compuestos de la fórmula I, los cuales se han preparado por medio del proceso mencionado anteriormente.
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico y POP/19.01.2007
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-(3S,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico,
ácido (-)-2-fenil-ciclopentancarboxílico y
ácido (+)-2-fenil-ciclopentancarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
ácido (3R,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico y
ácido (3RS,4RS)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico,
ácido (-)-2-fenil-ciclooctanocarboxílico,
ácido (+)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico y
ácido (-)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico.
Los compuestos de la fórmula I se pueden utilizar como materiales de partida o productos intermedios para la preparación de compuestos farmacéuticamente activos, especialmente para compuestos, los cuales se pueden utilizar para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
El término arilo1
se refiere a un radical mono- o policarbocíclico, monovalente, aromático, tal como fenilo o naftilo, preferiblemente fenilo, el cual puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes, independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -O-bencilo, -OC(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -OC(O)-fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC(O)-fenilo, -S(O)o-amino, -S(O)o-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)o-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)o-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, nitro, -C(O)OH, -C(O)-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C(O)-O-fenilo, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C(O)-amino, -C(O)-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-NH-fenilo o similares.
El término heteroarilo1
indica un radical aromático de 5 o 6 miembros heterocíclico monovalente, en donde los heteroátomos se seleccionan de N, O o S, por ejemplo los grupos tiofenilo, indolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, piperidinilo, furanilo, pirrolilo, isoxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, benzo[1.3]-dioxolilo, benzo{b}tiofenilo o benzotriazolilo, los cuales pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes, independientemente por alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -O-bencilo, OC(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -OC(O)-fenilo, halógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, ciano, amino, mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -NHC(O)-fenilo, -S(O)o-amino, -S(O)o-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)o-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -S(O)o-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, nitro, -C(O)OH, -C(O)-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-O-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C(O)-O-fenilo, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, -C(O)-amino, -C(O)-mono- o di-alquilamino de 1 a 7 átomos de carbono, -C(O)-NH-fenilo o similares.
La síntesis de los derivados de ácidos ß-aril o heteroaril-carboxílicos cíclicos, cis-sustituidos de la fórmula general I se describe de manera muy deficiente en la bibliografía. La razón parece ser la renuencia del enlace doble tetrasustituido de los compuestos de la fórmula II a someterse a hidrogenación catalítica.
El proceso para la hidrogenación enantioselectiva, homogénea descrito en la presente invención ofrece un método variable para la reducción de los compuestos de la fórmula II a los compuestos de la fórmula I. La reducción se puede llevar a cabo de manera mucho más económica, con menos pasos de proceso bajo condiciones moderadas con altos rendimientos. Además, los productos intermedios crudos se pueden utilizar principalmente en pasos de reacción subsecuentes sin necesidad de ningún paso de purificación adicional.
No se reporta un ejemplo en la bibliografía para este tipo de conversión (J.M. Brown in E.N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol I, página 163 ff., Springer 1999). Los catalizadores homogéneos para esta conversión deben ser activos bajo condiciones relativamente suaves, a fin de permitir el logro de diastereoselectividades (es decir relación de cis/trans) y enantioselectividades (es decir relación de R,R/S,S)...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de derivados de ácido ß-arilcarboxílico cíclico enantioméricamente enriquecidos de la fórmula
en donde
R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar;
y sales correspondientes de los mismos
que comprende la hidrogenación enantioselectiva, homogénea, catalítica de un compuesto de la fórmula (II)
en donde
R y R' son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 7 átomos de carbono, hidroxi o -(CH2)P-Ar;
y sales correspondientes de los mismos
en presencia de un catalizador que comprende
en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado, D representa un ligando de difosfina quiral, B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente y L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los números 1 y 2, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes, m representa los números 1, 2 o 3,
o que comprende
en donde X es Cl-, Br- o I-, L es un ligando neutro, seleccionado del grupo que consiste de etileno, propileno, cicloocteno, 1,3-hexadieno, norbornadieno, 1,5-ciclo-octadieno, benceno, hexametilbenceno, 1,3,5-trimetilbenceno, p-cimeno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, acetonitrilo, benzonitrilo, acetona o metanol,
A es un anión de un oxiácido o un ácido complejo seleccionado del grupo que consiste de ClO4, PF6, BR4, en donde R es halógeno o arilo, SbF6 o AsF6,
para producir el compuesto de la fórmula (I).
2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el ligando de difosfina quiral se caracteriza por las fórmulas (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15) o (16)
en donde
R9 y R10 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior o di(alquilo inferior)amino; o
R8 y R9 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo o R9 y R10 los cuales están unidos al mismo grupo fenilo, o ambos R8, tomados juntos, son -X-(CH2)n-Y-, en donde X es -O- o -C(O)O-, Y es -O- o -N(alquil inferior)- y n es un número entero de 1 a 6 o un grupo CF2; o
R8 y R9, o R9 y R10, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un anillo de naftilo, tetrahidronaftilo o dibenzofurano;
R11 y R12 son independientemente alquilo inferior, cicloalquilo, fenilo, naftilo o heteroarilo, sustituidos por 0 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo inferior, alcoxi inferior, di(alquil inferior)amino, morfolino, fenilo y tri(alquil inferior)sililo.
3. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el catalizador tiene la fórmula
en donde Z representa halógeno o el grupo A-COO, A representa alquilo inferior, arilo2, alquilo inferior halogenado o arilo2 halogenado, B representa un anión no coordinador como se definiera anteriormente y L1 representa un ligando neutro como se definiera anteriormente, p representa los números 1 y 2, m representa los números 1, 2 o 3, los ligandos pueden ser los mismos o diferentes y D representa un ligando de difosfina quiral, en donde la difosfina quiral comprende las fórmulas (7), (9), (10) o (12) de conformidad con la reivindicación 2.
4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, en donde Z es CH3COO, CF3COO o halogenuro.
5. Un proceso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la difosfina quiral se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) de MeOBIPHEP, BIPHEMP, TMBTP, 2-naftil)-MeOBIPHEP, (6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP, 2-(tienil)-MeOBIPHEP, 3,5-tBu-MeOBIPHEP, PHANEPHOS, BICP, TriMeOBIPHEP, (R,R,S,S)-Mandyphos, BnOBIPHEP, BenzoilBIPHEP, pTol-BIPHEMP, tButilCOOBIPHEP, iPrOBIPHEP, p-fenil-MeOBIPHEP, pAn-MeOBIPHEP, pTol-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-BIPHEMP, BINAP y 2-furil-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, 2-furil-MeOBIPHEP o BITIANP.
6. Un proceso de conformidad con la reivindicación 5, en donde la difosfina quiral es (S)-(6-MeO-2-nafil)-MeOBIPHEP, 3,5-Xil-4-MeO-MeOBIPHEP, (S)-2-furil-MeOBIPHEP o BITIANP.
7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el catalizador se selecciona del grupo que consiste de enantiómeros (R) y (S) de [Ru(CH3COO-)2(TMBTP)], [Ru(CF3COO-)2(TMBTP)], [Ru(CH3COO-)2(2-naftil)-MeOBIPHEP)], [Ru(CF3COO-)2(2-naftil)-MeOBIPHEP)], [Ru(CH3COO-)2(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)] y [Ru(CF3COO-)2(6-MeO-2-naftil)-MeOBIPHEP)].
8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una presión de 1 a 150 bares.
9. Un proceso de conformidad con la reivindicación 8, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una presión de 10 a 100 bares.
10. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una temperatura de 10 a 100ºC.
11. Un proceso de conformidad con la reivindicación 10, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo a una temperatura de 20 a 80ºC.
12. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en presencia de una base.
13. Un proceso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la base se selecciona del grupo que consiste de NEt3, i-Pr2NEt, i-Pr2NH, C6H5CH2NH2, 1-fenil-bencilamina, (R) o (S)), etilendiamina, tetrametiletilen-diamina, NaOAc, NaOEt, NaOH o de Bu4NX, en donde X es F, Cl, Br o I.
14. Un proceso de conformidad con la reivindicación 13, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en presencia de NEt3 o i-Pr2Net.
15. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la hidrogenación catalítica se lleva a cabo en un solvente.
16. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la hidrogenación catalítica con un catalizador de Ru se lleva a cabo con alcoholes, hidrocarburos, hidrocarburos clorados, THF o agua, o con una mezcla de los mismos.
17. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la hidrogenación catalítica con un catalizador de Rh se lleva a cabo con alcanoles, benceno, tolueno, trifluorotolueno, diclorometano, dicloroetano, etilenglicol, DMF, DMA, N-metilpirrolidinona, acetonitrilo o DMSO o con una mezcla de los mismos.
18. Un proceso de conformidad con la reivindicación 16, en donde la hidrogenación catalítica con un catalizador de Ru se lleva a cabo en un solvente el cual es metanol o etanol.
19. Un proceso de conformidad con la reivindicación 15, en donde la concentración de solventes es 1-50% en peso.
20. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde la relación de substrato/catalizador (s/C) es 5:30000.
21. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde los compuestos de la fórmula (I) son
ácidos 2-aril/heteroaril-ciclopentano-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-pirrolidin-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-tetrahidrofuran-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-1?6-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril-tetrahidro-1?4-tiopen-3-carboxílicos,
ácido 2-aril/heteroaril-ciclohexanocarboxílico,
ácidos 4-aril/heteroaril-piperidin-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-piperidin-4-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-tetrahidro-piran-4-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-tetrahidro-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-tetrahidro-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-1?6-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-hexahidro-1?6-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril-hexahidro-1?6-tiopiran-3-carboxílicos,
ácido 2-fenil-cicloheptanocarboxílico,
ácido 2-fenil-ciclooctanocarboxílico y las sales correspondientes de los mismos.
22. Los compuestos de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, cuyos compuestos son
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-(3R,4R)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-(3S,4S)-4-(4-fluoro-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-o-tolil-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-fenil-piperidin-1,3-dicarboxílico
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-3-fenil-piperidin-1,4-dicarboxílico,
ácido (-)-2-fenil-ciclopentanocarboxílico y
ácido (+)-2-fenil-ciclopentanocarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-(3R,4R)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-(3S,4S)-4-(fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(4-cloro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
éster 1-terc-butílico del ácido (+)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico y
éster 1-terc-butílico del ácido (-)-4-(3-fluoro-fenil)-pirrolidin-1,3-dicarboxílico,
ácido (3R,4R)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico y
ácido (3RS,4RS)-1-bencil-4-fenil-pirrolidin-3-carboxílico,
ácido (-)-2-fenil-ciclooctanocarboxílico,
ácido (+)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico y
ácido (-)-4-fenil-tetrahidro-tiofen-3-carboxílico.
23. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde los compuestos de partida de la fórmula (II) son
ácidos 2-aril/heteroaril-ciclopent-1-en-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-furan-3-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-tiofen-3-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-4-aril-2,5-dihidro-1H-1?6-tiofen-3-carboxílicos,
ácido 2-aril/heteroaril-ciclohexil-1-en-carboxílico,
ácidos 4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-piridin-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxílicos,
ácidos 4-aril/heteroaril-5,6-dihidro-2H-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 5-aril/heteroaril-3,6-dihidro-2H-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-1?6-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 1,1-dioxo-5-aril/heteroaril-1,2,3,6-tetrahidro-1?6-tiopiran-4-carboxílicos,
ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril-1,2,5,6-tetrahidro-1?4-tiopiran-3-carboxílicos,
ácidos 1-oxo-4-aril/heteroaril-2,5-dihidro-1H-1?4-tiofen-3-carboxílicos,
ácido 2-fenil-ciclohept-1-encarboxílico,
ácido 2-fenil-ciclooct-1-encarboxílico y las sales correspondientes de los mismos.
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