PROCEDIMIENTOS PARA TRATAR LA CEFALEA SINUAL.

Uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar una cefalea sinusal mediante administración local,

en el que la toxina botulínica debe ser administrada en una cantidad de entre 1 y 3.000 unidades

Procedimientos para tratar la cefalea sinusal.

Antecedentes

La presente invención se refiere al tratamiento de la cefalea sinusal. Particularmente, la presente invención se refiere al tratamiento de una cefalea sinusal con una toxina botulínica.

Cefalea

Una cefalea es un dolor en la cabeza, tal como en el cuero cabelludo, la cara, la frente o el cuello. Una cefalea puede ser una cefalea primaria o una cefalea secundaria. Una cefalea primaria es una cefalea que no está causada por otra condición. Por el contrario, una cefalea secundaria es debida a una enfermedad o una condición médica, tal como una enfermedad, una infección, una lesión, una apoplejía u otra condición anormal. De esta manera, con una cefalea secundaria hay un trastorno subyacente que produce la cefalea como un síntoma de ese trastorno subyacente. La cefalea tensional es el tipo más común de cefalea primaria y las cefaleas tensionales representan aproximadamente el 90% de todas las cefaleas. Una cefalea tensional se experimenta frecuentemente en la frente, en la parte posterior de la cabeza y en el cuello, o en ambas regiones. Se ha descrito como una sensación de presión, como si la cabeza estuviera en un torno. Es común el dolor en los hombros o en el cuello. Las náuseas no son comunes con una cefalea tensional.

Aproximadamente el 2% de todas las cefaleas son cefaleas secundarias. Por ejemplo, una cefalea cervicogénica es una cefalea que es debida a un problema de cuello, tal como una condición anormal de los músculos del cuello, que puede ser el resultado de una mala postura prolongada, artritis, lesiones de la espina superior, o de un trastorno de la espina cervical.

La cefalea sinusal es otro tipo de cefalea secundaria. Una cefalea sinusal puede estar causada por una inflamación y/o una infección en los senos paranasales. Los senos paranasales son cuatro pares de cavidades o espacios huecos (normalmente rellenos de aire) situados dentro del cráneo o de los huesos de la cabeza que rodean la nariz. Los senos paranasales son los senos frontales sobre los ojos en la zona de la frente, los senos maxilares en el interior de cada pómulo, los senos etmoidales justo detrás del puente de la nariz y entre los ojos y los senos esfenoidales detrás de los senos etmoidales en la región superior de la nariz y detrás de los ojos. Cada uno de los senos paranasales tiene una abertura al interior de la nariz para el intercambio libre de aire y mucosidad, y cada uno está unido con los pasos nasales por un revestimiento continuo de membrana mucosa. Por lo tanto, cualquier cosa que cause una hinchazón en la nariz, tal como una infección, una reacción alérgica, o una reacción inmune puede afectar también a los senos. El aire atrapado dentro de un seno bloqueado, junto con pus u otras secreciones, puede causar presión sobre la pared del seno. El resultado puede ser el dolor de una cefalea sinusal. De manera similar, cuando la entrada de aire a un seno paranasal es prevenida por una membrana hinchada en la abertura, puede crearse un vacío parcial que puede resultar también en una cefalea sinusal. De esta manera, una cefalea sinusal puede ocurrir en la parte frontal de la cara, normalmente alrededor de los ojos, en los pómulos, o sobre la frente. El dolor de una cefalea sinusal es normalmente leve durante la mañana e incrementa en intensidad durante el día.

El dolor de una cefalea sinusal puede ser debido a una presión dentro de las cavidades sinusales y el dolor está localizado típicamente sobre la zona del seno implicado, y típicamente es un dolor constante, homogéneo y no palpitante. Normalmente, una cefalea sinusal no está asociada con náuseas, sensibilidad a la luz o al ruido. Si una cefalea sinusal está acompañada por fiebre y/o descarga nasal, entonces también se indica una sinusitis. De esta manera, una cefalea sinusal puede ser secundaria respecto a una sinusitis, que es una inflamación de las membranas sinusales que puede ser infecciosa (causada por un virus o una bacteria) o no infecciosa (frecuentemente causada por alergias).

Es importante indicar que los senos son anatómicamente distintos de los pasos nasales (es decir, turbinado, vestíbulo nasal, o pasos meato nasales), debido, por ejemplo, a la abertura pequeña, estrecha y frecuentemente ocluida de las cavidades sinusales dentro del paso nasal respectivo, tal como se muestra en las Figuras 1-3.

Toxina botulínica

El género Clostridium tiene más de ciento veintisiete especies, agrupadas según su morfología y sus funciones. La bacteria anaeróbica, gram-positiva, Clostridium botulinum produce una potente neurotoxina polipeptídica, toxina botulínica, que causa una enfermedad neuroparalítica en seres humanos y animales, referida como botulismo. Las esporas de Clostridium botulinum se encuentran en el suelo y pueden crecer en contenedores de alimentos esterilizados y sellados de manera inapropiada de conservas caseras, que son la causa de muchos de los casos de botulismo. Los efectos del botulismo aparecen típicamente de 18 a 36 horas después de ingerir los productos alimenticios infectados con un cultivo o esporas de Clostridium botulinum. La toxina botulínica puede pasar aparentemente sin atenuación a través del revestimiento del intestino y puede atacar las neuronas motoras periféricas. Los síntomas de intoxicación por toxina botulínica pueden progresar desde dificultad para caminar, para tragar y para hablar hasta parálisis de los músculos respiratorios y muerte.

La toxina botulínica de tipo A es el agente biológico natural más letal conocido por el hombre. Aproximadamente 50 picogramos de una toxina botulínica de tipo A (complejo de neurotoxina purificado)¹ disponible comercialmente es una LD₅₀ en ratones (es decir, 1 unidad). Una unidad de BOTOX® contiene aproximadamente 50 picogramos (aproximadamente 56 atomoles) de complejo de toxina botulínica de tipo A. De manera interesante, en base molar, la toxina botulínica de tipo A es aproximadamente 1,8 billones de veces más letal que la difteria, aproximadamente 600 millones de veces más letal que el cianuro de sodio, aproximadamente 30 millones de veces más letal que la toxina de cobra y aproximadamente 12 millones de veces más letal que el cólera. Singh, Critical Aspects of Bacterial Protein Toxins, páginas 63-84 (capítulo 4) de Natural Toxins II, editado por B.R. Singh et al., Plenum Press, Nueva York (1976) (en el que la indicación de que la LD₅₀ de la toxina botulínica de tipo A de 0,3 ng iguala 1 U se corrige por el hecho de que aproximadamente 0,05 ng de BOTOX® igualan 1 unidad). Una unidad (U) de toxina botulínica se define como la LD₅₀ tras una inyección intraperitoneal en ratones Swiss Webster hembras que pesan entre 18 y 20 gramos cada uno.

Se han caracterizado siete neurotoxinas inmunológicamente distintas en líneas generales, siendo éstas respectivamente los serotipos de neurotoxina botulínica A, B, C₁, D, E, F y G, cada uno de los cuales se distingue mediante una neutralización con anticuerpos específicos del tipo. Los diferentes serotipos de toxina botulínica varían en las especies animales a las que afectan y en la gravedad y la duración de la parálisis que provocan. Por ejemplo, se ha determinado que la toxina botulínica de tipo A es 500 veces más potente, según se mide por la tasa de parálisis producida en la rata, que la toxina botulínica de tipo B. Además, se ha determinado que la toxina botulínica de tipo B no es tóxica en primates en una dosis de 480 U/kg que es aproximadamente 12 veces la LD₅₀ de los primates para la toxina botulínica de tipo A. Moyer E et al., Botulinum Toxin Type B: Experimental and Clinical Experience, que es el capítulo 6, páginas 71-85 de "Therapy With Botulinum Toxin", editado por Jankovic, J. et al. (1994), Marcel Dekker, Inc. La toxina botulínica se une aparentemente con gran afinidad a las neuronas motoras colinérgicas, se transloca en la neurona y bloquea la liberación de acetilcolina. Un consumo adicional puede tener lugar a través de receptores de baja afinidad, así como mediante fagocitosis y pinocitosis.

¹Disponible en Allergan, Inc., de Irving, California bajo la marca comercial BOTOX® en viales de 100 unidades).

Independientemente del serotipo, el mecanismo molecular de una intoxicación por toxina parece ser similar y parece implicar al menos tres etapas o fases. En la primera etapa del proceso, la toxina se une a la membrana presináptica de la neurona diana mediante una interacción específica entre la cadena pesada, cadena H, y un receptor de la superficie...

1. Uso de una toxina botulínica para la fabricación de un medicamento para tratar una cefalea sinusal mediante administración local, en el que la toxina botulínica debe ser administrada en una cantidad de entre 1 y 3.000 unidades.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica es seleccionada de entre el grupo que comprende toxinas botulínica de los tipos A, B, C, D, E, F y G.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la toxina botulínica es una toxina botulínica de tipo A.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local es mediante administración intramuscular o subcutánea en una localización en o dentro de la cabeza de un paciente.

5. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local de la toxina botulínica es a un músculo facial del paciente.

6. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local es a la membrana de una cavidad sinusal paranasal del paciente.

7. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local es a una frente del paciente.

8. Uso según la reivindicación 1, en el que la administración local de la toxina botulínica es a una localización subdérmica o a una localización muscular desde la que el paciente percibe la aparición de un dolor de una cefalea sinusal.

9. Uso según la reivindicación 1, en el que se administran entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3.000 unidades de toxina botulínica de tipo A para aliviar la cefalea sinusal.