PROCEDIMIENTO CATALIZADO PARA HACER INHIBIDORES HETEROCICLICOS SUSTITUIDOS EN C-5 DE LA 11-BETA-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA DE TIPO 1.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2, o un tautómero, estereoisómero, solvato o sal del mismo, farmacéuticamente aceptable:

Procedimiento catalizado para hacer inhibidores heterocíclicos sustituidos en C-5 de la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

Esta solicitud de utilidad de EE.UU. ordinaria reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos número de serie 60/738.574, que se presentó el 22 de noviembre de 2005, y que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

La presente invención se refiere en general a una nueva metodología sintética orgánica y a su aplicación para proporcionar compuestos que son útiles como inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.

La hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD) regula la ocupación y activación de receptores de hormonas esteroideas convirtiendo las hormonas esteroideas en sus metabolitos inactivos. Para una revisión reciente, véase Nobel y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.

Existen numerosas clases de HSD. Las 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11ß-HSD) catalizan la interconversión de glucocorticoides activos (tales como cortisol y corticosterona) y sus formas inertes (tales como cortisona y 11-deshidrocorticosterona). La isoforma 11ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 (11ß-HSD1) se expresa en el hígado, tejido adiposo, cerebro, pulmón y otros tejidos glucocorticoides, y es una diana potencial para la terapia dirigida a numerosos trastornos que se pueden mejorar por la reducción de la acción glucocorticoide, tales como la diabetes, obesidad y disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

Las diferentes isozimas de la 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17ß-HSD) se unen a receptores de andrógenos o receptores de estrógenos y catalizan la interconversión de diferentes hormonas sexuales incluyendo estradiol/estrona y testosterona/androstenodiona. Hasta la fecha, se han identificado 6 isozimas en seres humanos y se expresan en diferentes tejidos humanos incluyendo el tejido endometrial, tejido de mama, tejido de colon y en los testículos. La 17ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (17ß-HSD2) se expresa en el endometrio humano y se ha descrito que su actividad está ligada al cáncer de cuello de útero. Kitawaki y col., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. La 17-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 (17ß-HSD3) se expresa en los testículos y su modulación puede ser útil en el tratamiento de trastornos relacionados con los andrógenos.

Los andrógenos y los estrógenos son activos en sus configuraciones 17ß-hidroxi, mientras que sus derivados 17-ceto no se unen a los receptores de andrógenos y estrógenos y por lo tanto son inactivos. La conversión entre las formas activa e inactiva (estradiol/estrona y testosterona/androstenodiona) de las hormonas sexuales, es catalizada por miembros de la familia de 17ß-HSD. La 17ß-HSD1 cataliza la formación de estradiol en el tejido de mama, lo cual es importante para el crecimiento de tumores malignos. Labrie y col., Mol. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113-C118. Se ha sugerido una función similar para la 17ß-HSD4 en el cáncer de colon. English y col., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. La 17ß-HSD3 se expresa casi exclusivamente en los testículos y convierte la androstenodiona en testosterona. La deficiencia de esta enzima durante el desarrollo fetal conduce al pseudohermafroditismo masculino. Geissler y col., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. Tanto la 17ß-HSD3 como diferentes isozimas de la 3a-HSD están implicadas en complejas rutas metabólicas que conducen a cambios de andrógenos entre las formas inactiva y activa. Penning y col., Biochem. J. 2000, 351:67-77. Por lo tanto, la modulación de algunas HSD puede tener potenciales efectos beneficiosos en el tratamiento de trastornos relacionados con andrógenos y estrógenos.

Las 20-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (20a-HSD) catalizan la interconversión de progestinas (tal como entre la progesterona y la 20a-hidroxi progesterona). Otros sustratos para la 20a-HSD incluyen la 17a-hidroxipregnenolona o 17a-hidroxiprogesterona, que conducen a 20a-OH esteroides. Se han identificado algunas isoformas de la 20a-HSD y las 20a-HSD se expresan en diferentes tejidos, incluyendo la placenta, ovarios, testículos y glándulas suprarrenales. Peltoketo, y col., J. Mol. Endocrinol. 1999, 23:1-11.

Las 3-alfa-hidroxiesteroide deshidrogenasas (3a-HSD) catalizan la interconversión de los andrógenos dihidrotestosterona (DHT) y 5a-androstan-3a,17ß-diol y la interconversión de los andrógenos DHEA y androstenodiona y por lo tanto, tienen una función importante en el metabolismo de andrógenos. Ge y col., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860.

Los inhibidores de la 11ß-HSD1 y en particular las 2-amino-tiazolinonas sustituidas en C5, mostradas a continuación, se han ligado al tratamiento de una variedad de enfermedades.

Las enfermedades incluyen, por ejemplo, diabetes, obesidad y factores de riesgo cardiovascular relacionados, enfermedades cognitivas tales como demencia, trastornos de inmunomodulación, glaucoma y enfermedades inflamatorias. Véase la solicitud de patente de EE.UU. nº 11/135.662, presentada el 24 de mayo, 2005.

Un subconjunto de dichos inhibidores se caracteriza por sustituyentes en C-5 insaturados, tales como grupos arilo, que se pueden introducir, en principio, mediante síntesis tradicionales y largas, en las 2-aminotiazolinonas originales. La diversidad de sustratos arilo disponibles, en particular para la arilación en C-5, podría suponer una biblioteca disponible de 2-amino-tiazolinonas sustituidas con arilo en C-5. Sin embargo, la metodología sintética existente para instalar el sustituyente arilo, dificulta los estudios de relación de estructura-actividad (SAR) eficaces, haciendo así, que los procedimientos existentes no sean prácticos en el descubrimiento de inhibidores de 11ß-HSD1.

La a-arilación catalizada por metales de compuestos carbonílicos en general sugiere una ruta más directa y potencialmente más eficaz hacia las 2-aminotiazolinonas C5-ariladas. Véase, Lee y col., J. Am. Chem. Soc. (2001) 123, 8410-8411; T. Hamada y col., J. Am. Chem. Soc. (2002) 124, 1261-1268; M. Kawatsura y col., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121, 1473-1478; y S. R. Stauffer y col., J. Am. Chem. Soc. (2001), 123, 4641-4642. Sin embargo, la arilación de heterociclos está relativamente inexplorada, y en particular la estructura de la 2-aminotiazolinona tiene problemas de regioespecificidad debido a la presencia de múltiples sitios de reacción candidatos además de la posición C-5 deseada.

Por lo tanto, es necesario un procedimiento eficaz y relativamente corto para obtener regioselectivamente, y en particular para arilar, una 2-aminotiazolinona en la posición C-5.

Resumen de la invención

La presente invención satisface esta necesidad y otras proporcionando un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2, o un tautómero, estereoisómero, solvato o sal del mismo farmacéuticamente aceptable:

El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:

con un compuesto de fórmula R²LG en presencia de una base y un catalizador que comprende un metal de transición o ion del mismo. Variables:

X se selecciona del grupo que consiste en S, O, NR, y CRR';

Y se selecciona del grupo que consiste en NRR', OR, C(R)₂R', y SR;

LG es un grupo saliente;

R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C₁-C₈), alquenilo (C₂-C₈), alquinilo (C₂-C₈), alcoxi (C₁-C₄), alcoxi(C₁-C₄)-alquilo(C₁-C₄), fluoroalquilo (C₁-C₈), hidroxialquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₈), heterocicloalquilo (C₃-C₈), heteroarilo, arilo, cicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆),...

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2, o un tautómero, estereoisómero, solvato o sal del mismo, farmacéuticamente aceptable:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:

con un compuesto de fórmula R²LG en presencia de una base y un catalizador que comprende un metal de transición o ion del mismo, en las que

X se selecciona del grupo que consiste en S, O, NR, y CRR';

Y se selecciona del grupo que consiste en NRR', OR, C(R)₂R', y SR;

LG es un grupo saliente;

R y R' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C₁-C₈), alquenilo (C₂-C₈), alquinilo (C₂-C₈), alcoxi (C₁-C₄), alcoxi(C₁-C₄)-alquilo(C₁-C₄), fluoroalquilo (C₁-C₈), hidroxialquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₈), heterocicloalquilo (C₃-C₈), heteroarilo, arilo, cicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆), heterocicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆), heteroaril-alquilo(C₁-C₆) y aril-alquilo(C₁-C₆);

R¹ se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C₁-C₈), alquenilo (C₂-C₈), alquinilo (C₂-C₈), alcoxi(C₁-C₄)-alquilo(C₁-C₄), fluoroalquilo (C₁-C₈), hidroxialquilo (C₁-C₈), cicloalquilo (C₃-C₈), heterocicloalquilo (C₃-C₈), heteroarilo, arilo, cicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆), heterocicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆), heteroaril-alquilo(C₁-C₆) y aril-alquilo(C₁-C₆), NRR', OR, SR; y

R² se selecciona de alquenilo (C₂-C₈), alquinilo (C₂-C₈), heteroarilo y arilo;

y en los que

cada uno de R, R', R¹ y R² está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, aril-alquilo(C₁-C₄), heteroaril-alquilo(C₁-C₄), halógeno, ciano, nitro, alquilo (C₁-C₈), alquenilo (C₂-C₈), alquinilo (C₂-C₈), alcoxi (C₁-C₈), fluoroalquilo (C₁-C₈), hidroxialquilo (C₂-C₈), -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -NR^aC(O)OR^b, -OR^a, -SR^a, -OC(O)R^a, -C(O)N(R^a)₂, -S(O)R^a, -SO₂R^a, -SO₂N(R^a)₂, -N(R^a)₂ y -NR^aC(O)R^b;

en los que R^a y R^b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y un miembro no sustituido seleccionado de alquilo (C₁-C₈), alquenilo (C₂-C₈), alquinilo (C₂-C₈), alcoxi(C₁-C₄)-alquilo(C₁-C₄), fluoroalquilo (C₁-C₈), hidroxialquilo (C₂-C₈), cicloalquilo (C₃-C₈), heterocicloalquilo (C₃-C₈), heteroarilo, arilo, cicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆), heterocicloalquil(C₃-C₈)-alquilo(C₁-C₆), heteroaril-alquilo(C₁-C₆) y aril-alquilo(C₁-C₆).

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es NRR'; o

en el que X es S; o

en el que R² es heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido; o

en el que LG se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br, I, -OS(O)₂CF₃ y -S(O)₂(4-CH₃-fenilo).

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es H; o

en el que R² es arilo opcionalmente sustituido; o

en el que R² es fenilo opcionalmente sustituido.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que

X es S;

Y es NRR'; y

R² es fenilo opcionalmente sustituido.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador comprende un metal de transición seleccionado del grupo que consiste en Co, Rh, Ir, Pd, Ni, Cu e iones de los mismos; o

en el que el metal de transición es Pd o un ion del mismo.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el catalizador de metal de transición comprende además, al menos un ligando seleccionado del grupo que consiste en fosfinas, aminas, carbinos, éteres y combinaciones de los mismos; o

en el que el catalizador comprende al menos un ligando fosfina; o

en el que el catalizador comprende más de un ligando fosfina.

7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ligando es multidentado; o

en el que al menos un ligando fosfina es multidentado; o

en el que al menos un ligando fosfina es bidentado; o

en el que más de un ligando fosfina es monodentado.

8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el ligando se selecciona del grupo que consiste en:

P^tBu₃, y estereoisómeros de los mismos; o

en el que el ligando se selecciona del grupo que consiste en:

y estereoisómeros de los mismos.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el ligando es:

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 110ºC; o

en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC; o

en el que el procedimiento se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 95ºC.

11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la base se selecciona del grupo que consiste en carbonatos, fosfatos, alcóxidos y disilazanos; o

en el que la base es un disilazano.

12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la base se selecciona de hexametildisilazano de litio y hexametildisilazano de sodio.

13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R¹ es diferente de R², en el que el compuesto de fórmula 2 se prepara como una mezcla de enantiómeros.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el exceso enantiomérico es al menos 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%.

15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el exceso enantiomérico es al menos 90%.