PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR N-PIPERIDINO-1, 5-DIFENILPIRAZOL-3-CARBOXAMIDAS Y DERIVADOS.
Procedimiento para preparar N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y derivados.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y sus derivados
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200800102.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: MAS PRIO,JOSEP, TORRENS-JOVER, ANTONIO.
Fecha de Solicitud: 16 de Enero de 2008.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 16 de Septiembre de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D231/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D403/14 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
Clasificación PCT:
- C07D231/14 C07D 231/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para preparar N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y derivados.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y sus derivados.
Antecedentes de la invención
Los cannabinoides son compuestos que derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), particularmente el ?9-THC.
Estos cannabinoides naturales, además de sus análogos sintéticos, potencian sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados a G específicos, los denominados receptores de cannabinoides.
En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos diferenciados de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como a los sintéticos. Estos receptores, que se designan CB1 y CB2, participan en una variedad de procesos fisiológicos o patofisiológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmune, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o con la reproducción como se describe, por ejemplo, en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.
Por tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.
En particular, el receptor CB1 participa en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimentos tales como bulimia u obesidad, incluyendo obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no insulinodependiente) y por tanto, pueden usarse compuestos adecuados para regular este receptor en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.
Las N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas son antagonistas CB1 bien conocidos, especialmente ejemplificadas por el 1-H-pirazol-3-carboxamida-5(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-N-piperidinilo (CAS 168273-06-1), también conocido como SR141716 o rimonabant, que actualmente se comercializa con la marca registrada "Amplia" para la indicación "obesidad" en algunos países del mundo. Aún cuando el compuesto y los procedimientos para su producción se describieron, entre otros, en los documentos EP656354B1 y US5.624.941, todos los procedimientos de producción conocidos para este compuesto presentan algunas desventajas de manera que - dada la posible necesidad de grandes cantidades del compuesto - se necesitan otras rutas para producir N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas.
En general se sabe que ciertos compuestos de fórmula general (I) son moduladores de CB1 (especialmente conocidos como antagonistas o agonistas inversos), especialmente la N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida y la N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida, N-piperidino-5-(4-hidroxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, la N-piperidino-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida y sus sales. Estos compuestos se describen en, por ejemplo, los documentos WO00/46209; EP0656354; EP1150961, WO2005080343; J.Med.Chem., 2003, 46, 642-645.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención era proporcionar procedimientos para obtener N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas, especialmente rimonant, para uso como principios activos en medicamentos. En particular, estos principios activos deben ser adecuados para la modulación de los receptores de cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB1).
Dicho objeto se consiguió proporcionando un procedimiento para obtener las N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas sustituidas de fórmula general I dada más adelante, sales correspondientes y solvatos correspondientes de las mismas.
Se ha descubierto que el procedimiento de producción dado es una ruta muy ventajosa, por ejemplo económicamente y ecológicamente, para producir N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamidas y sus derivados, por ejemplo rimonabant. En particular, este procedimiento de producción posee las ventajas de un procedimiento sencillo, condiciones suaves y un buen rendimiento.
Por tanto, en un aspecto preferido la invención proporciona un procedimiento para obtener una N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida de fórmula general (I)
en la que
con
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
R8 representa metilo o etilo; y/o
en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H2O/EtOH; y/o
en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para obtener una N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida de fórmula general (I)
en la que
con
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
R8 representa metilo o etilo; y/o
en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H2O/EtOH; y/o
en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente; y/o
en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
3. Un procedimiento para obtener una N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida de fórmula general (I)
en la que
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
5. Un procedimiento para obtener un compuesto según la fórmula general (IV)
en el que
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H2O/EtOH; y/o
la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
7. Un procedimiento para obtener un compuesto según la fórmula general (III)
en el que
con
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
R8 representa metilo o etilo;
el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente.
9. Un procedimiento para obtener un compuesto según la fórmula general (IV)
en el que
con
10. Un procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
R8 representa metilo o etilo; y/o
en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H2O/EtOH; y/o
en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
11. Un procedimiento para obtener una N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida de fórmula general (I)
en la que
12. Un procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, halógeno, CF3, OH; y/o
en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H2O/EtOH; y/o
en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente
en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
13. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 3, 5, 7, 9 y 11, caracterizado porque
R1, R2, R3, R4, R5 y R6, independientemente entre sí, representan hidrógeno; F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OH; preferentemente hidrógeno; OCH3, Cl, Br, OH.
14. Un procedimiento según las reivindicaciones 1, 3, 5, 7, 9 y 11, caracterizado porque
uno de R1, R2 y R3 representa hidrógeno, el segundo representa Cl y el tercero representa Cl; preferentemente uno de R1, R2 y R3 representa hidrógeno, el segundo representa Cl en posición orto y el tercero representa Cl en posición para; y/o
dos de R4, R5 y R6 representan hidrógeno, mientras que el tercero representa Cl, Br,OH o OCH3; preferentemente dos de R4, R5 y R6 representan hidrógeno, mientras que el tercero representa Cl, Br,OH o OCH3 en posición para.
15. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque
R7 representa hidrógeno, CH3 o C2H5, preferentemente CH3 o C2H5.
16. Un procedimiento según la reivindicación 1, 3, y 11, caracterizado porque el compuesto según la formula I se selecciona de
N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida;
N-piperidino-5-(4-bromofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-etilpirazol-3-carboxamida,
N-piperidino-5-(4-hidroxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, o
N-piperidino-5-(4-metoxifenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida y sus sales
17. Un procedimiento según la reivindicación 1 para obtener N-piperidino-1,5-difenilpirazol-3-carboxamida de fórmula general (Ia)
en la que
18. Un procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque
en la Etapa A el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente un alcohol, más preferentemente EtOH; y/o
en la Etapa B el medio de reacción es un disolvente polar, preferentemente una mezcla agua/alcohol, más preferentemente H2O/EtOH; y/o
en la Etapa C el medio de reacción es un disolvente orgánico, preferentemente THF; y/o
en la Etapa A la temperatura de reacción se eleva primero a reflujo y luego se enfría hasta temperatura ambiente; y/o
en la Etapa B la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente; y/o
en la Etapa C la temperatura de reacción está entre 0ºC y 50ºC, preferentemente entre 15ºC y 40ºC, más preferentemente es temperatura ambiente.
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