PREPARADO DE COMBINACION A BASE DE DIURETICO DE TIAZIDA Y UN DIURETICO DE ASA DE HENLE.

Formulación combinada, que comprende, en común o separados uno de otro,

un diurético de tiazida y un diurético de asa de Henle, estando escogido el diurético de tiazida entre:

hidroclorotiazida en una cantidad de 5 a 50 mg;

hidroflumetiazida en una cantidad de 5 a 50 mg;

benzotiazida en una cantidad de 5 a 50 mg;

clorotalidona en una cantidad de 5 a 50 mg;

quinetazona en una cantidad de 5 a 50 mg;

bendroflumetiazida en una cantidad de 0,5 a 5 mg;

meticlotiazida en una cantidad de 0,5 a 5 mg;

indapamida en una cantidad de 0,25 a 1,25 mg;

politiazida en una cantidad de 0,2 a 2 mg; y

triclorometiazida en una cantidad de 0,2 a 2 mg;

y estando escogido el diurético de asa de Henle entre:

torasemida en una cantidad de 2,5 a 15 mg;

piretanida en una cantidad de 2,5 a 15 mg;

furosemida en una cantidad de 7,5 a 37,5 mg;

y

bumetanida en una cantidad de 0,05 a 0,3 mg.

así como unos derivados farmacéuticamente compatibles de estos diuréticos de tiazida y de estos diuréticos de asa de Henle

Preparado de combinación a base de un diurético de tiazida y un diurético de asa de Henle.

El presente invento se refiere a unas formulaciones farmacéuticas, que contienen una combinación preestablecida de un diurético de asa de Henle en baja dosis y de un diurético de tiazida.

Ciertas combinaciones libres, de un diurético de asa de Henle y de un diurético de tiazida, se emplearon - y se emplean - con éxito en el caso de unos pacientes que tienen una denominada resistencia frente a diuréticos, es decir en unos pacientes, en los que incluso unas altas dosis de un diurético de asa de Henle no son eficaces o no son lo suficientemente eficaces, así como en el caso de unos pacientes con una insuficiencia renal grave. Así, en 1971 se informó, por primera vez, de que en el caso de unos pacientes gravemente enfermos del corazón, que ya no respondían a una terapia por infusión en alta dosis con diuréticos de asa de Henle (p.ej. con furosemida), después de una administración adicional de un diurético de tiazida (p.ej. clorotalidona), la diuresis se reactivaba otra vez. En el caso de unos enfermos renales graves, mediante la combinación de diuréticos se puede disminuir la muy alta dosis del diurético de asa de Henle, que es necesaria en caso contrario, y de esta manera se puede reducir la tasa de efectos secundarios. En ambos casos, ya se advirtió, sin embargo, muy pronto en la bibliografía (1, 22), que un tal tratamiento, debido al peligro de graves perturbaciones del balance de agua y de electrólitos, se debe de llevar a cabo solamente bajo un intenso control estacionario de los pacientes en unas instalaciones médicas adiestradas especialmente para ello, tal como p.ej. en servicios de cuidados intensivos o en centros nefrológicos.

El tratamiento combinado que se ha descrito, está basado en el principio del bloqueo secuencial de las nefronas. Por este concepto se entiende el ataque de los mencionados diuréticos en diferentes zonas consecutivas del aparato tubular. Los diuréticos de asa de Henle, tal como se desprende de su nombre, desarrollan su acción junto a la rama gruesa ascendente del asa de Henle e inhiben en ésta al transportador concomitante de Na⁺/K⁺/2Cl^-, por el contrario, las tiazidas bloquean al transportador concomitante de Na⁺/Cl^- en una posición más distante junto al túbulo distal precoz. Por medio de la interacción de los diuréticos con los sistemas transportadores del riñón en dos sitios diferentes se refuerza el efecto de un modo superior al proporcional ("efecto superior al aditivo"; 2-27).

Mientras que, en el caso del tratamiento agudo, expuesto al principio, de unos estados amenazantes, la terapia comienza con un diurético de asa de Henle en alta dosis, y, tan sólo en el caso de un efecto insuficiente, ésta se continúa con una administración adicional de una tiazida, en el caso del tratamiento permanente de enfermedades cardíovasculares está en predominancia primeramente la administración de una tiazida, puesto que, especialmente en el caso de una hipertonía, las tiazidas, en comparación con los diuréticos de asa de Henle, se han acreditado como más eficaces (28, 29, 30). Ciertamente, un gran número de estudios ha confirmado que mediante un tal tratamiento con tiazidas se disminuye significativamente la mortalidad de enfermos con hipertensión, pero éste tiene también ciertas desventajas, tales como unas pérdidas de potasio y magnesio, así como, en el caso de unas dosis más altas, el empeoramiento del metabolismo de las grasas, de los azúcares y del ácido úrico.

En primer lugar, se contrarrestaban las indeseadas pérdidas de electrólitos con una sustitución por vía oral de electrólitos, la cual, sin embargo, era mal tolerada precisamente por los pacientes de edad más avanzada, y más tarde, con la introducción de unas combinaciones preestablecidas de una tiazida y de un anticaliurético, p.ej. la amilorida o el triamteren. No obstante, esta combinación preestablecida se manifestó también como problemática en el caso de un nivel aumentado (así como, en la vejez, un nivel pseudonormal) de creatinina plasmática, debido al peligro de una hipercalemia. Además de esto, en el caso de una administración de un agente que ahorra potasio, en común con una tiazida, ya no es posible realizar el tratamiento adicional, que es frecuentemente necesario, con un agente inhibidor de la ACE (enzima inhibidora de la angiotensina) o respectivamente con un agente antagonista de AT₁ (de los receptores AT₁).

Por fin, se encontró de un modo sorprendente que, mediante la combinación preestablecida de un diurético de tiazida con un diurético de asa de Henle en baja dosis, no sólo se aumenta en total el efecto natriurético/diurético, y que por consiguiente con esta combinación en baja dosis se alcanza también un efecto superior al aditivo, sino que también se disminuyen significativamente los efectos secundarios indeseados en lo que respecta a las pérdidas de potasio y magnesio. En este caso, a pesar de la presencia del diurético de asa de Henle, permanece conservado el deseado efecto hipocalciúrico de la tiazida.

Es objeto del presente invento, por lo tanto, una formulación combinada, que comprende como sustancias activas, en común o separados uno de otro:

La formulación combinada del presente invento constituye, por lo tanto, una combinación preestablecida de sustancias activas, en cuyo caso están preestablecidas la elección y la dosis de las sustancias activas.

La formulación combinada puede contener las sustancias activas, que habitualmente se presentan en una forma sólida, por lo tanto, en forma de una única unidad de dosificación, o separadas una de otra, es decir en forma de unidades individuales de dosificación para la administración en común.

Por el concepto de diuréticos de tiazida, que se pueden utilizar en la formulación combinada conforme al invento, se entienden unos diuréticos, que inhiben al transportador de Na⁺/Cl^- en el túbulo distal y aumentan la secreción de los iones de sodio, cloruro, potasio y magnesio. Se cuentan entre ellos ciertas tiazidas y ciertos compuestos análogos a tiazidas. Adecuados diuréticos de tiazida son, por ejemplo, hidroclorotiazida, clorotiazida, benzotiazida, ciclotiazida, triclorometiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, bencil-hidroclorotiazida, etiazida, hidroflumetiazida, politiazida, bendroflumetiazida, clorotalidona, indapamida, mefrusida, metolazona, bemeticida, clopamida, fenquizona, quinetazona, butizida, xipamida e indapamida, así como unos derivados farmacéuticamente compatibles, por ejemplo, unas sales, de ellos. Como diurético de tiazida se emplea de manera preferida la hidroclorotiazida.

Por el concepto de diuréticos de asa de Henle, que se pueden utilizar en la formulación combinada conforme al invento, se entienden unos diuréticos que, tal como se ha mencionado más arriba, inhiben al transportador de Na⁺/K⁺/2Cl^- en la rama ascendente del asa de Henle, y, de esta manera, inhiben a la resorción de los iones de sodio, potasio y cloruro. Adecuados diuréticos de asa de Henle son torasemida, furosemida, azosemida, bumetanida, piretanida, tripamida, etozolina, así como su metabolito ozolinona, y cicletanina, así como ciertos derivados farmacéuticamente compatibles, por ejemplo, sales y ésteres. De manera preferida, como diurético de asa de Henle se emplea la torasemida.

La formulación combinada conforme al invento contiene el diurético de tiazida en la respectiva unidad de dosificación en una cantidad que corresponde al efecto de una dosis de 5 a 50 mg de hidroclorotiazida. De manera especialmente preferida, el diurético de tiazida se presenta en una cantidad que corresponde a una dosis de 5 a 40 mg de hidroclorotiazida, y se prefiere muy especialmente una cantidad que corresponde a una dosis de 10 a 30 mg. Unas cantidades usuales del diurético de tiazida corresponden, por ejemplo, a una dosis de 12,5 y 25 mg de hidroclorotiazida.

Por el concepto de "una cantidad de un diurético de tiazida que corresponde al efecto de una dosis de 5 a 50 mg de hidroclorotiazida", se entiende en este contexto la cantidad del diurético de tiazida que, a lo largo de la duración de la acción de este...

1. Formulación combinada, que comprende, en común o separados uno de otro, un diurético de tiazida y un diurético de asa de Henle, estando escogido el diurético de tiazida entre:

y estando escogido el diurético de asa de Henle entre:

así como unos derivados farmacéuticamente compatibles de estos diuréticos de tiazida y de estos diuréticos de asa de Henle.

2. Formulación combinada de acuerdo con la reivindicación 1, estando escogido el diurético de tiazida entre:

y estando escogido el diurético de asa de Henle entre:

así como unos derivados farmacéuticamente compatibles de estos diuréticos de tiazida y de estos diuréticos de asa de Henle.

3. Formulación combinada de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, realizándose que el diurético de tiazida es hidroclorotiazida y el diurético de asa de Henle es torasemida.

4. Formulación combinada de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de una composición farmacéutica sólida, que comprende el diurético de tiazida y el diurético de asa de Henle.

5. Formulación combinada de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, realizándose que el diurético de tiazida y el diurético de asa de Henle se presentan por separado uno de otro.

6. Formulación combinada de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende por lo menos una sustancia auxiliar o aditiva farmacéuticamente compatible.

7. Formulación combinada de acuerdo con la reivindicación 6, realizándose que la sustancia auxiliar o aditiva farmacéuticamente compatible se escoge entre el conjunto que se compone de agentes de relleno, agentes de deslizamiento, agentes conservantes, antioxidantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes espesantes, agentes edulcorantes o sustancias saboreantes.

8. Formulación combinada de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 en forma de polvos, granulados, tabletas, grageas o cápsulas.

9. Utilización de un diurético de tiazida y de un diurético de asa de Henle para la producción de una formulación combinada para el tratamiento de la hipertonía o una insuficiencia cardíaca, estando escogido el diurético de tiazida entre:

y estando escogido el diurético de asa de Henle entre:

así como unos derivados farmacéuticamente compatibles de estos diuréticos de tiazida y de estos diuréticos de asa de Henle.

10. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 para la producción de una formulación combinada destinada al tratamiento de la hipertonía primaria.

11. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 para la producción de una formulación combinada para el tratamiento de la hipertonía renal con creatinina plasmática =q 2 mg/dl.

12. Utilización de acuerdo con la reivindicación 9 para la producción de una formulación combinada destinada al tratamiento de una insuficiencia cardíaca con un volumen efectivo de sangre arterial (EABV) no disminuido.

13. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 12 para la producción de una formulación combinada destinada al tratamiento de la hipertonía o de una insuficiencia cardíaca en combinación con un agente inhibidor de la ACE o un agente antagonista del receptor de AT₁.

14. Utilización de acuerdo con una de las reivindicaciones 9 a 13 para la producción de una formulación combinada destinada a la terapia a largo plazo o permanente.