PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE 7-ETIL-10-HIDROXI CAMPTOTECINA.

Procedimiento para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina que comprende las etapas de:

(a) cargar un recipiente de reacción con una mezcla de reacción que comprende (4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi- 1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona, 1-(2-amino-5-hidroxifenil)propan-1-ona, un catalizador y un disolvente de reacción;

(b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura de reacción mayor de 100ºC, en donde dicho calentamiento se efectúa en menos de 45 minutos;

(c) dejar que finalice la reacción;

(d) añadir un disolvente de cristalización; y

(e) aislar el producto cristalino

Procedimiento para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina, que es un compuesto intermedio importante en la preparación de derivados de camptotecina, especialmente irinotecan, empleados como productos farmacéuticos.

Antecedentes de la invención

El hidrocloruro de irinotecan, hidrocloruro de (S)-4,11-dietil-3,4,12,14-tetrahidro-4-hidroxi-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4'-6,7]-indolizino[1,2-b]quinolin-9-il[1,4'-bipiperidina]-1'-carboxilato o hidrocloruro de 7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carboniloxicamptotecina, que tiene la fórmula I

es un análogo de camptotecina y un inhibidor de topoisomerasa I. Su forma trihidratada ha sido aprobada en 1996 en los Estados Unidos para el tratamiento de cáncer de colon, pero también es de interés para el tratamiento de otros cánceres, tales como cánceres de pulmón, estómago y páncreas.

El irinotecan se prepara normalmente por vía semisintética a partir de camptotecina natural, que se extrae de un árbol chino, Camptotheca acuminata. La Patente US No. 4.604.463 describe varios derivados de camptotecina, incluyendo irinotecan, sus sales farmacéuticamente aceptables y su preparación a partir de camptotecina natural. La Patente US No. 6.121.451 y la WO 96/31513 describen compuestos intermedios y un procedimiento para la síntesis de derivados de camptotecina, por ejemplo hidrocloruro de irinotecan, incluyendo la vía de síntesis al material de partida, 7-etil-10-hidroxi camptotecina.

Sawada et al., Chem. Pharm. Bull. 39(6), 1446-1454 (1991) describen la preparación de hidrocloruro de irinotecan trihidratado a partir de camptotecina natural en cinco etapas y con un rendimiento global del 20% aproximadamente.

Henegar et al. describen la síntesis asimétrica práctica de un compuesto intermedio clave para la síntesis de irinotecan y otros análogos de camptotecina.

La camptotecina natural contiene impurezas que son difíciles de separar. La purificación por métodos cromatográficos se menciona, por ejemplo, en US 4.473.692, en donde se prepara 7-etil-10-hidroxi camptotecina a partir de 7-etilcamptotecina-1-óxido. La disponibilidad de camptotecina natural puede también limitar la producción de irinotecan.

Sintéticamente se puede obtener un producto, en donde existen menos impurezas y que son más fáciles de separar. En US 6.121.451 se ha presentado una vía de síntesis a 7-etil-10-hidroxi camptotecina. El producto obtenido ha sido empleado sin purificación para la preparación de irinotecan. El irinotecan en bruto así producido se purifica mediante un método cromatográfico, que no es aplicable a escala industrial. En WO 02/066416 y EP 1 378 505 se describe el método para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina mediante reacción de 4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona y 1-(2-amino-5-hidroxifenil)-propan-1-ona en tolueno:AcOH, 1:1, tras lo cual la mezcla de reacción se condensa, se añade tolueno y la mezcla se condensa de nuevo. Con el residuo se prepara una suspensión espesa en acetona, se filtra y se lava con acetona. El producto se obtuvo como un sólido de color negro. El rendimiento fue de 89% y la pureza de 97,7%. Wall et al. han descrito en términos generales la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina racémica en US 4.894.456 y formas enantioméricamente enriquecidas en US 5.053.512, pero no se ofrecen ejemplos de la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina.

Por los motivos antes mencionados existe la necesidad de producir 7-etil-10-hidroxi camptotecina por vía sintética mediante un método aplicable inicialmente para asegurar la disponibilidad de material en bruto de alta calidad para la preparación de irinotecan.

El inventor ha observado ahora que se puede obtener 7-etil-10-hidroxi camptotecina pura en alto rendimiento, si se emplean temperaturas de reacción más elevadas y un calentamiento más rápido a dicha temperatura. El producto se puede aislar por cristalización y se obtiene producto puro sin recristalización u otros métodos de purificación. Igualmente, se puede obtener, sin métodos de purificación específicos, irinotecan altamente puro empleando 7-etil-10-hidroxi camptotecina de la invención como material de partida.

Descripción detallada de la invención

La presente invención está dirigida a un procedimiento para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina a partir de 4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona (irinotriona) y 1-(2-amino-5-hidroxifenil)-propan-1-ona (AHPP). La temperatura de reacción es mayor de 100ºC y el calentamiento a la temperatura de reacción se consigue en menos de 45 minutos. Se ha observado que si la temperatura de reacción se encuentra por encima de 100ºC y el calentamiento a esa temperatura de reacción se efectúa de manera rápida, el producto obtenido es de fácil cristalización directamente en la mezcla de reacción y no es necesario una destilación hasta sequedad o recristalización o purificación adicional, por ejemplo por métodos cromatográficos como los utilizados en el estado de la técnica, para conseguir el producto en alto rendimiento y pureza. El procedimiento de la invención también requiere la adición de un disolvente de cristalización después de terminada la reacción, y el aislamiento del producto cristalino.

La expresión calentamiento rápido significa que la temperatura se sube a la temperatura de reacción en menos de 45 minutos aproximadamente incluso a escala industrial, que en este caso puede suponer algunos kilos de producto y un volumen de reacción de 40 a 100 litros aproximadamente.

Otro aspecto de la presente invención reside en la preparación de irinotecan empleando 7-etil-10-hidroxi camptotecina preparada por el método de la presente invención como material de partida.

Se sabe que la camptotecina natural tiene la configuración S en la posición 20. Los derivados sintéticos se pueden preparar como compuestos racémicos o como sustancias enantioméricamente puras y la invención incluye dichos compuestos racémicos o sustancias enantioméricamente puras así como sus sales farmacéuticamente aceptables. Después de la síntesis se puede efectuar la resolución, o bien los enantiómeros deseados pueden ser empleados como compuestos de partida.

La 7-etil-10-hidroxi camptotecina se prepara por reacción de de 4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona (irino-triona) y 1-(2-amino-5-hidroxifenil)-propan-1-ona (AHPP) en un disolvente adecuado, el cual puede ser una mezcla de hidrocarburo aromático o alifático con un ácido orgánico, por ejemplo, se puede emplear tolueno y ácido acético o xileno y ácido acético. La relación del hidrocarburo con respecto al ácido no es importante, pero ambos son necesarios en la reacción. También se necesita un catalizador ácido adecuado. Se pueden emplear ácidos sulfónicos, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico.

La irino-triona se puede preparar, por ejemplo, como se describe en US 4.981.968 o US 5.053.512 y la AHPP se puede preparar, por ejemplo, como se describe en WO 02/066416.

La mezcla de reacción se calienta a la temperatura de reacción la cual es por encima de 100ºC en menos de 45 minutos aproximadamente y se mantiene así durante un tiempo suficiente para que se complete la reacción. En una modalidad de la invención, como temperatura de reacción se emplea una temperatura de reflujo de 103-105ºC aproximadamente. El tiempo de reacción puede ser de 5 a 8 horas aproximadamente. Con preferencia, la temperatura se sube a la temperatura de reacción en 10-30 minutos, con suma preferencia en 10-20 minutos. El tiempo depende de la cantidad de los reactivos, incluso a escala piloto y escala industrial no deberá ser mayor de 45 minutos aproximadamente.

Durante la reacción, después de alrededor de 2 horas se separa por destilación parte del agua formada en la reacción como un azeótropo con los disolventes de la reacción. La 7-metil-10-hidroxi camptotecina obtenida en la reacción será anhidra o estará hidratada, dependiendo de la cantidad de agua separada en dicha destilación. Una vez terminada la reacción, se añade un disolvente de cristalización adecuado y la mezcla se somete a ebullición para disolver la totalidad o al menos parte del...

1. Procedimiento para la preparación de 7-etil-10-hidroxi camptotecina que comprende las etapas de:

(a) cargar un recipiente de reacción con una mezcla de reacción que comprende (4S)-4-etil-7,8-dihidro-4-hidroxi-1H-pirano[3,4-f]indolizina-3,6,10(4H)-triona, 1-(2-amino-5-hidroxifenil)propan-1-ona, un catalizador y un disolvente de reacción;

(b) calentar la mezcla de reacción a una temperatura de reacción mayor de 100ºC, en donde dicho calentamiento se efectúa en menos de 45 minutos;

(c) dejar que finalice la reacción;

(d) añadir un disolvente de cristalización; y

(e) aislar el producto cristalino.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el calentamiento de la mezcla de reacción en la etapa b) se efectúa en 10 a 30 minutos.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el calentamiento de la mezcla de reacción en la etapa b) se efectúa en 10 a 20 minutos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, el cual se lleva a cabo a escala de producción.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la temperatura de reacción es la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además separar por destilación parte o la totalidad del agua formada en la reacción.

7. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde la 7-etil-10-hidroxi camptotecina preparada tiene una pureza, medida por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC), mayor de o igual a 99,8%.

8. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el volumen del disolvente de reacción es de al menos 1.000 ml.

9. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el disolvente de cristalización en la etapa d) es etanol o 1-butanol.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la etapa de reaccionar 7-etil-10-hidroxi camptotecina con cloruro de [1,4']-bipiperidinil-1'-carbonilo para producir irinotecan.