PREPARACION DE FLUMETASONA Y SU ANALOGO 17-CARBOXIL-ANDROSTENO.

Un procedimiento de preparación de flumetasona (6a,9a-difluoro-11ß,

17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), 21-acetato de flumetasona, o su análogo 17-carboxil-androsteno de la fórmula

Preparación de flumetasona y su análogo 17-carboxil-androsteno.

Esta invención se refiere a un procedimiento de preparación de flumetasona, 21-acetato de flumetasona, y su análogo 17-carboxil-androsteno, y a ciertos materiales de partida para el procedimiento.

La flumetasona, 6a,9a-difluoro-16a-metilprednisolona, fue descrita por primera vez en 1962. Aun cuando este corticosteroide posee una actividad antiinflamatoria aumentada, no ha sido utilizado clínicamente con profusión. En la actualidad, su preparación económica a escala industrial es todavía más importante debido a que también es un material de partida excelente para la obtención de nuevos difluoro-17-carboxil-androstenos, que están adquiriendo una importancia en aumento desde el punto de vista clínico.

La flumetasona y su producción son el objeto de numerosas patentes con inclusión de la Patente de EE.UU. 3.499.016 (1962) y de la Patente Británica 902.292 (1970). Las nuevas técnicas de síntesis desarrolladas desde 1970, permiten, naturalmente, una producción más eficaz de la flumetasona con rendimientos considerablemente aumentados en comparación con los obtenidos con las patentes iniciales.

Los inventores presentes han ideado un procedimiento nuevo de preparación de flumetasona así como también para la preparación de 6a,9a-difluoro-11ß,17a-dihidroxi-16a-metil-17ß-carboxi-androsta-1,4-dien-3-ona denominado también "hidroxiácido", un material de partida excelente para la obtención de fluticasona y otros compuestos antiinflamatorios nuevos de la serie del androsta-1,4-dieno. El "hidroxiácido" fue descrito y reivindicado por vez primera en la Patente de EE.UU. 3.636.010 (prioridad, 1968).

La Patente Europea 0 610 138 B1 (1994) describe una nueva ruta de síntesis para la preparación del denominado "hidroxiácido". Sin embargo, la presente invención representa considerables ventajas, inesperadas, con respecto a esta patente de procedimiento anterior, a saber:

- la secuencia de reacciones es reducida por una etapa de reacción y por la eliminación de la etapa de desolvatación de 6a,9a-difluoro-11ß,17a-dihidroxi-16a-metil-17ß-metoxicarbonil-androsta-1,4-dien-3-ona, que es una etapa adicional de producción,

- el presente procedimiento evita el uso de sulfato de dimetilo, reactivo altamente tóxico,

- permite la desacetilación y oxidación degradante, simultáneas, de la cadena lateral de pregnano, formando directamente el derivado de androstano equivalente,

- el rendimiento del hidroxiácido obtenido, de excelente pureza, resulta aumentado.

Si bien todas las etapas de reacción de la presente invención se llevan a cabo en la serie del pregnano, excepto la última, lo que permite así una preparación eficaz de flumetasona, la secuencia de reacciones del documento EP 0 610 138 B1 transforma el material de partida común de ambos procedimientos desde la primera etapa en la serie del androstano.

Según la presente invención, se proporciona un procedimiento de preparación de flumetasona (6a,9a-difluoro-11ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), 21-acetato de flumetasona o de su análogo 17-carboxil-androsteno, de la fórmula:

cuyo procedimiento comprende:

La invención proporciona también compuestos de la fórmula (V):

en la que X es hidrógeno o flúor.

En la etapa (d) del procedimiento, el 21-acetato de flumetasona formado tiene la fórmula:

es decir, es 6a,9a-difluoro-11ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 21-acetato. Si este compuesto es hidrolizado, preferiblemente con solución metanólica de hidróxido potásico, se forma la flumetasona al estado de alcohol libre.

Alternativamente, si se hidroliza el acetato de flumetasona de preferencia con solución metanólica de hidróxido potásico y después se oxida, preferiblemente con solución acuosa de peróxido de hidrógeno, se obtiene el denominado "hidroxiácido", de fórmula:

La presente invención permite la transformación directa de acetato de flumetasona en el compuesto I.

Los dos compuestos nuevos, IIIa y IIIb, están representados como una fórmula general (V) en la reivindicación 8.

El compuesto I puede obtenerse también según se describe en la Patente de EE.UU. 3.636.010, por oxidación de la flumetasona, alcohol libre.

El material de partida del presente procedimiento puede obtenerse en el comercio y se usa extensamente en la preparación de corticosteroides tales como la dexametasona y la icometasona.

Con objeto de introducir flúor en la posición C6 por fluoración electrófila, es necesario activar primeramente la posición C6. Para tal fin, se enoliza el grupo ceto en posición 3 mediante un cloruro de ácido carboxílico, formando un resto de un éster enólico de la fórmula -COR en la que R es un grupo fenilo. El compuesto para realizar la enolización es el cloruro de benzoilo, obteniendo el compuesto de fórmula IIIa en presencia de una amina terciaria tal como la piridina. El disolvente preferido es la N,N'-dimetilacetamida y la reacción se lleva a cabo, preferiblemente, a una temperatura de 80 a 85ºC, obteniendo el benzoato enólico en 3,5. Después de esto, se hace reaccionar el compuesto IIIa con un agente de fluoración electrófilo obteniendo el correspondiente derivado fluorado en C6. El agente de fluoración preferido es el bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano, Selectfluor®. En cuanto a realizar la fluoración en C6, el disolvente preferido es acetonitrilo en presencia de agua, a una temperatura preferida de -5ºC pm 2ºC. Después de la fluoración en C6 el éster enólico en la posición 3 puede transformarse fácilmente en el sistema de 3-ceto-1,4-dieno obteniendo el compuesto IV. La eliminación del éster enólico se lleva a cabo, preferiblemente, mediante una solución acuosa de metabisulfito sódico y amoniaco.

En la etapa siguiente se hace reaccionar el grupo 9,11-epoxi del compuesto IV con una solución acuosa concentrada de ácido fluorhídrico o con una solución de fluoruro de hidrógeno en el seno de N,N'-dimetilformamida mediante procesos conocidos per se, a una temperatura inferior a 25ºC. Una vez que el compuesto IV ha reaccionado de forma prácticamente completa, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de hielo y amoniaco suficiente para neutralizar el ácido fluorhídrico y precipitar al mismo tiempo el 21-acetato de flumetasona con alto rendimiento y de una alta pureza. El producto obtenido puede ser recristalizado, por ejemplo, en metanol. El 21-acetato obtenido puede hidrolizarse seguidamente mediante...

1. Un procedimiento de preparación de flumetasona (6a,9a-difluoro-11ß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregna-1,4-dieno-3,20-diona), 21-acetato de flumetasona, o su análogo 17-carboxil-androsteno de la fórmula

cuyo procedimiento comprende:

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que, en la etapa (e), el 21-acetato de flumetasona es hidrolizado con solución metanólica de hidróxido potásico.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que, en la etapa (e), el agente oxidante es una solución acuosa de peróxido de hidrógeno.

4. Un procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que el agente de fluoración electrófilo es el bis(tetrafluoroborato) de 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano.

5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, en la etapa (c), la desprotección de la posición C3 se lleva a cabo empleando una solución acuosa de metabisulfito sódico y amoniaco.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en la etapa (a), el medio de reacción es N,N'-dimetilacetamida y piridina; y, en la etapa (b), el medio de reacción es acetonitrilo en presencia de agua.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la temperatura de reacción en la etapa (a), es desde 80 a 85ºC, y en la etapa (b), es -5ºC pm 2ºC.

8. Un compuesto de la fórmula (V)

en la que X es hidrógeno o flúor.