PREPARACION DE (2R,3R)-3-(3-METOXIFENIL)-N,N,2-TRIMETILPENTANAMINA.
Un proceso para preparar (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina,
o una sal de adición de ácido de la misma, que se caracteriza por los pasos de
a) acilación de (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxi-fenil)-2-metil-3-pentanol
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/057559.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30,2340 BEERSE.
Inventor/es: BROECKX, RUDY, LAURENT, MARIA, FILLIERS,WALTER FERDINAND MARIA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 20 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C213/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 213/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino e hidroxi, amino e hidroxi eterificados o amino e hidroxi esterificados unidos a la misma estructura carbonada. › por reacciones que no implican la formación de grupos amino, de grupos hidroxi o de grupos hidroxi eterificados o esterificados.
Clasificación PCT:
- C07C213/08 C07C 213/00 […] › por reacciones que no implican la formación de grupos amino, de grupos hidroxi o de grupos hidroxi eterificados o esterificados.
- C07C217/72 C07C […] › C07C 217/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi eterificados unidos a la misma estructura carbonada. › unidos a través de cadenas carbonadas con al menos tres átomos de carbono entre los grupos amino y el ciclo aromático de seis miembros o el sistema cíclico condensado que contiene este ciclo.
Fragmento de la descripción:
Preparación de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina.
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina que es un compuesto intermedio para la preparación del analgésico tapentadol.
Tapentadol es el INN (Nombre Internacional No patentado) de 3-[(1R,2R)-3-(dimetilamino)-1-etil-2-metil-propil]fenol monohidrocloruro, compuesto que se representa por la fórmula:
La estructura química de tapentadol ha sido descrita en EP-A 0.693.475 como compuesto (+21). La síntesis de tapentadol se describe en el Ejemplo 1 y el Ejemplo 24, pasos 1 a 3, y se reseña a continuación utilizando los números de los compuestos tal como se mencionan en dicho documento EP-A-0.693.475.
El precursor sintético de tapentadol en el esquema anterior es (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina (compuesto intermedio (+23) en el esquema anterior) que puede obtenerse por eliminación del grupo hidroxilo terciario de (2S,3R)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol por conversión consecutiva en el halogenuro correspondiente con cloruro de tionilo y eliminación subsiguiente del Cl por tratamiento con borohidruro de cinc, cianoborohidruro de cinc y/o cianoborohidruro de estaño. Este procedimiento tiene la desventaja de que el compuesto halogenuro se prepara utilizando una cantidad en exceso de cloruro de tionilo que es un agente de cloración agresivo. Además, los reactivos de hidrogenación tales como borohidruro de cinc, cianoborohidruro de cinc y cianoborohidruro de estaño presentan un riesgo considerable de fuego y riesgo para la salud cuando se utilizan en escala industrial.
WO-2004/108658 describe un proceso alternativo para la obtención de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetil-pentanamina por conversión de (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol en una mezcla de (2R,3R) y (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentan-amina como se reseña a continuación.
La mezcla resultante de (2R,3R) y (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina tiene que separarse en sus estereoisómeros individuales a fin de obtener la (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina deseada, que puede convertirse luego en tapentadol mediante, v.g., calentamiento con ácido bromhídrico concentrado como se describe en EP-A-0.693.475.
WO-2005/000788 describe un proceso alternativo para la obtención de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina por conversión de (2S,3S)-1-(dimetilamino)-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol en una mezcla de (2R,3R) y (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina como se reseña a continuación.
La mezcla resultante de (2R,3R) y (2R,3S)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina tiene que separarse en sus estereoisómeros individuales a fin de obtener la (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina deseada, que puede convertirse luego en tapentadol mediante, v.g. calentamiento con ácido bromhídrico concentrado como se describe en EP-A-0.693.475.
Ambos procesos alternativos de WO-2004/108658 y WO-2005/00078 tienen la desventaja de que la [3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina se obtiene como una mezcla de los estereoisómeros (2R,3R) y (2R,3S) que tienen que separarse a fin de obtener el estereoisómero (2R,3R) deseado. El estereoisómero (2R,3S) no deseado no puede convertirse en el estereoisómero (2R,3R) deseado y tiene que eliminarse como producto químico de desecho, lo cual es económicamente indeseable para cualquier producción en escala industrial.
El objeto de la presente invención es proporcionar un método mejorado para la síntesis de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina que es más conveniente y más eficiente que los métodos previamente conocidos.
La presente invención consigue este objetivo proporcionando un proceso mejorado para la preparación de (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, o una sal de adición de ácido de la misma, que se caracteriza por los pasos de
El agente de acilación del paso a) es un haluro de acilo orgánico o anhídrido de ácido orgánico seleccionado de anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido cloroacético, cloruro de cloro-acetilo, anhídrido dicloroacético, anhídrido tricloroacético, anhídrido benzoico, cloruro de benzoílo, anhídrido ftálico, dicloruro de ftaloílo, dicloruro de tereftaloílo, anhídrido succínico, cloruro de succinilo, cloruro de etil-oxalilo, cloruro de metil-oxalilo, ácido de Meldrum, cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, cloruro de acetilsaliciloílo, o cualquier otro agente de acilación adecuado.
La reacción de acilación del paso a) puede efectuarse en presencia de una base adecuada, tal como v.g. carbonato de sodio, carbonato de potasio o trietilamina, para capturar el ácido liberado durante la reacción.
El catalizador del paso b) se selecciona de un catalizador de paladio, o cualquier otro catalizador adecuado tal como v.g. níquel Raney, platino, platino sobre carbono, rutenio o rodio sobre carbono.
El catalizador de paladio (Pd) puede ser un catalizador de Pd homogéneo, tal como por ejemplo Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)3Cl2, Pd2(dba)3 (tris(dibencilideno-acetona)dipaladio), paladio-tiometilfenilglutaramida-metalaciclo (sic) y análogos, o un catalizador de Pd heterogéneo, tal como por ejemplo paladio sobre carbón vegetal, paladio sobre óxidos metálicos, paladio sobre zeolitas. Preferiblemente, el catalizador de paladio es un catalizador de Pd heterogéneo, más preferiblemente paladio sobre carbón vegetal o paladio sobre carbono (Pd/C). Pd/C es un catalizador recuperable, es estable y relativamente económico. El mismo puede separarse fácilmente (filtración) de la mezcla de reacción reduciendo con ello el riesgo de trazas de Pd en el producto final. El uso de Pd/C evita también la necesidad de ligandos, tales como por ejemplo ligandos fosfina, que son costosos, tóxicos y contaminantes de los productos sintetizados.
El disolvente inerte en la reacción del paso b) se selecciona de dietil-éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
En una realización de la presente invención, los pasos a) y b) se ejecutan como un procedimiento de "síntesis en una sola vasija".
La presente invención se refiere también a nuevos compuestos de fórmula (III)
El grupo acilo en los compuestos de fórmula (III) representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2Cl-CO-, CHCl2-CO-, CCl3-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3CH2O-CO-CO, fenil-CO-, o meta-CH3COO-fenil-CO- cuando el agente de acilación utilizado para preparar los compuestos de fórmula (III) como se ha expuesto anteriormente se selecciona de anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido cloroacético,...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para preparar (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina, o una sal de adición de ácido de la misma, que se caracteriza por los pasos de
2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual el agente de acilación del paso a) es un haluro de acilo orgánico o un anhídrido de ácido orgánico.
3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en el cual el haluro de ácido orgánico o anhídrido de ácido orgánico se selecciona de anhídrido acético, cloruro de acetilo, anhídrido trifluoroacético, anhídrido cloroacético, cloruro de cloro-acetilo, anhídrido dicloroacético, anhídrido tricloroacético, anhídrido benzoico, cloruro de benzoílo, anhídrido ftálico, dicloruro de ftaloílo, dicloruro de tereftaloílo, anhídrido succínico, cloruro de succinilo, cloruro de etil-oxalilo, cloruro de metil-oxalilo, ácido de Meldrum, cloroformiato de etilo, cloroformiato de metilo, o cloruro de acetilsaliciloílo.
4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual el anhídrido acético es anhídrido trifluoroacético.
5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual el haluro de acilo orgánico es cloruro de acetilo o cloruro de etil-oxalilo.
6. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el cual el catalizador del paso b) se selecciona de níquel Raney, paladio, paladio sobre carbono, platino, platino sobre carbono, rutenio o rodio sobre carbono, o cualquier otro catalizador adecuado.
7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en el cual el catalizador es paladio sobre carbono.
8. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el cual el disolvente inerte en la reacción del paso b) se selecciona de dietil-éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o mezclas de los mismos.
9. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en el cual la (2R,3R)-3-(3-metoxifenil)-N,N,2-trimetilpentanamina se convierte en su sal de adición de ácido clorhídrico correspondiente.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el cual los pasos a) y b) se llevan a cabo en una reacción en una sola vasija.
11. Un compuesto de fórmula (III) en el cual acilo representa CH3-CO-, CF3-CO-, CH2Cl-CO-, CHCl2-CO-, CCl3-CO-, CH3O-CO-, CH3CH2O-CO-, CH3O-CO-CO-, CH3CH2O-CO-CO, fenil-CO-, o meta-CH3COO-fenil-CO-.
12. Un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 11 en el cual acilo representa CF3-CO-.
13. Un compuesto de fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 11 en el cual acilo representa CH3-CO- o CH3CH2O-CO-CO-.
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