NUEVOS DERIVADOS DEL ACIDO 3-FENILPROPIONICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES.

Derivados del ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2005/056839.

Solicitante: ADAMED SP. Z O.O..

Nacionalidad solicitante: Polonia.

Dirección: PIENKOW 149,05-152 CZOSNOW K/WARSZAWY.

Inventor/es: STAWINSKI, TOMASZ, MAJKA,ZBIGNIEW, RUSIN,KATARZYNA, SULIKOWSKI,DANIEL, KUROWSKI,KRZYSZTOF, MATUSIEWICZ,KATARZYNA, KOWALCZYK,PIOTR, SAWICKI,ANDRZEJ.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 10 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D263/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
  • C07D277/74 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de azufre sustituidos por átomos de carbono.
  • C07D277/82 C07D 277/00 […] › Atomos de nitrógeno.
  • C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/423 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos.
  • A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
  • A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • C07D263/58 C07D 263/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
  • C07D277/74 C07D 277/00 […] › Atomos de azufre sustituidos por átomos de carbono.
  • C07D277/82 C07D 277/00 […] › Atomos de nitrógeno.
  • C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Nuevos derivados del ácido 3-fenilpropiónico para el tratamiento de la diabetes.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos nuevos, que son derivados del ácido 3-fenilpropiónico, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y su uso para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR?). Los compuestos muestran capacidad para unirse al receptor PPAR? y modificar su actividad.

Estado de la técnica

Hace más de 20 años, se descubrió el grupo de compuestos de tiazolidinediona, que mostraban actividad en modelos de roedores de diabetes de tipo 2 y resistencia a insulina. Aunque su mecanismo de acción no se conocía, los compuestos se han usado con éxito en el tratamiento de diabetes de tipo 2. Las publicaciones que demostraban que ejercían su efecto a través del receptor nuclear PPAR gamma solo se publicaron a mitad de los años 90. Ahora, se sabe bien que proteínas receptoras intracelulares de la familia PPAR controlan la expresión de genes implicados en la regulación del metabolismo de lípidos-hidratos de carbono.

Enfermedades tales como hiperlipidemia, ateroesclerosis, obesidad y diabetes de tipo 2 se han convertido en una preocupación seria no solo para sociedades industriales desarrolladas. Se estima que más de 150 millones de personas en el mundo padecen diabetes de tipo 2 y se espera que este número se duplique en 2025. En Polonia, actualmente alrededor de 2 millones de personas padecen esta enfermedad y el mismo número tiene riesgo de desarrollarla. Los costes de la asistencia médica en pacientes diabéticos alcanzan del 6 al 8 por ciento de presupuesto total de asistencia médica. En la fase inicial, la diabetes puede ser asintomática y puede empezar a cualquier edad; sin embargo, con la mayor frecuencia se produce en la edad mediana y en personas mayores. La evolución de la diabetes de tipo 2 es el resultado de trastornos fisiológicos que se solapan tales como: resistencia tisular a insulina, producción insuficiente de insulina pancreática, producción elevada de insulina después de gluconeogénesis intensificada. Con la mayor frecuencia las complicaciones diabéticas son cambios microvasculares en la retina, riñones y sistema nervioso, que producen riesgo elevado de ceguera, insuficiencia renal y neuropatía. La diabetes también es el factor causante principal de infarto de miocardio e ictus cerebral.

Los receptores PPAR?, que pertenecen a la familia de los receptores nucleares, desempeñan un papel en la regulación del metabolismo y almacenamiento de lípidos. Se expresan en tejido adiposo e intestino grueso y están implicados en el proceso de lipogénesis. Los ligandos que activan el receptor PPAR? pueden aumentar el efecto de la insulina y disminuir el nivel plasmático de glucosa. También pueden ser útiles en la atención y tratamiento de trastornos del metabolismo lipídico y equilibrio de energía.

Hay compuestos conocidos que son derivados o análogos de L-tirosina, que ejercen su acción a través de la modulación de la respuesta del receptor PPAR?, actuando así sobre el metabolismo de glucosa, hemostasia de lípidos y equilibrio de energía.

En las solicitudes internacionales de patente Nos. WO03/011834 y WO03/011814 se divulgan derivados de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, que tienen una actividad agonista parcial de PPAR? y pueden ser útiles en el tratamiento y profilaxis de entre otros tolerancia deteriorada a la insulina, diabetes de tipo 1 y 2, dislipidemia, trastornos asociados con el síndrome X, tales como hipertensión, obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, ateroesclerosis, isquemia miocárdica, cardiopatía coronaria, enfermedades renales, así como para mejorar las funciones cognitivas y para el tratamiento de complicaciones diabéticas. Los compuestos divulgados representan derivados de L-tirosina en donde el grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con un grupo vinilo y el nitrógeno en el grupo amino de la tirosina se sustituye con el grupo 2-benzoilfenilo.

En la solicitud internacional de patente No. WO01/17994 se divulgan compuestos de oxazol como antagonistas de PPAR?, que pueden ser útiles en tratamiento de diabetes, obesidad, síndrome metabólico, tolerancia dañada a insulina, síndrome X y enfermedades cardiovasculares, incluyendo dislipidemia. Los compuestos representan derivados de L-tirosina en donde el grupo carboxilo de la tirosina se sustituye con un grupo heterocíclico de 5 miembros, el grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con el grupo (5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etilo y el nitrógeno en el grupo amino de la tirosina se sustituye con un grupo 2-benzoilfenilo. Se describen unidores adicionales al receptor PPAR basados en 2-(benzoilfenil)tirosinas en los que el hidroxifenilo está eterificado por una variedad de grupos arilalcoxi o heteroarilalcoxi en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 41, p. 5037-54 (1998).

En la solicitud internacional de patente No. WO97/31907 se divulgan derivados del ácido 4-hidroxifenilalcanoico con actividad agonística a PPAR?. Entre otros, se divulgan derivados de L-tirosina en donde el grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con un grupo heterocíclico de 5 miembros, que puede estar el mismo sustituido, y el nitrógeno en el grupo amino de la tirosina se sustituye con un grupo fenilo 2-sustituido, incluyendo el grupo 2-benzoilfenilo. Se describen derivados adicionales del ácido 2-(benzoilfenil)amino-3-(4-heteroarilalcoxifenil)-propiónico como agonistas de PPAR, en los que los anillos de fenilo en el grupo benzoilfenilo se pueden reemplazar por heterociclos monocíclicos en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 41, p. 5055-69 (1998).

En la técnica todavía existe una necesidad para nuevos compuestos -ligandos de PPAR?, que pueden ser útiles en el tratamiento y/o profilaxis de la diabetes y complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes, especialmente trastornos del metabolismo lipídico y enfermedades cardiovasculares.

Compendio de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, derivados del ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I)


en donde,

W representa COOH ó -COO-alquilo C1-C4;

Y representa NH ó N-alquilo C1-C10;

Z representa NH, N-alquilo C1-C10, N-arilo, N-heteroarilo, S u O,

X representa O;

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -CO-alquilo C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-O-alquilo C1-C4, -CO-arilo; -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-C4, -CO-N(alquilo C1-C4)2;

A representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, fenilo sustituido con etilendioxi, arilo seleccionado del grupo que consiste en tolilo, xililo y naftilo, heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, benzimidazolilo, azaindolilo, cinolilo, isoquinolinilo y carbazolilo, un heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, -NH-CO-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)-CO-alquilo C1-C4, -NH-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-cicloalquilo C3-C7,...

 

Reivindicaciones:

1. Derivados del ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I):


en donde,

W representa COOH o -COO-alquilo C1-C4;

Y representa NH o N-alquilo C1-C10;

Z representa NH, N-alquilo C1-C10, N-arilo, N-heteroarilo, S u O,

X representa O;

R1 a R8 representan cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:

alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, arilo, heteroarilo, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -CO-alquilo C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-O-alquilo C1-C4, -CO-arilo; -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-C4, -CO-N(alquilo C1-C4)2;

A representa cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, fenilo sustituido con etilendioxi, arilo seleccionado del grupo que consiste en tolilo, xililo y naftilo, heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en pirrol-1-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, indolilo, benzo[b]furilo, benzo[b]tienilo, indazolilo, benzimidazolilo, azaindolilo, cinolilo, isoquinolinilo y carbazolilo, un heterociclilo saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, -NH-CO-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)-CO-alquilo C1-C4, -NH-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-heteroarilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-cicloalquilo C3-C7, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alquilo C1-C4, -NH-CS-NH-alquilo C1-C4, -NH-CO-NH-arilo, -NH-CS-NH-arilo, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-arilo o -SO2-heteroarilo; en donde arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, etilendioxi, CN, halógeno o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y átomo de halógeno; y

n representa un número entero de 0 a 4, inclusive;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W representa COOH.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en donde Y representa NH.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en donde Y representa N-alquilo C1-C4, especialmente N-CH3.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Z representa O.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Z representa S.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Z representa N-alquilo C1-C4, especialmente N-CH3.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde Z representa N-fenilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W representa COOH, Y representa NH, Z representa O.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en donde cada uno de R1 a R8 representa un átomo de hidrógeno.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en donde n es igual a 1 ó 2.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A representa heterociclilo, dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, CN, átomo de halógeno y fenilo.

13. El compuesto de la reivindicación 12 en donde A representa isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C4, especialmente -CH3.

14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A representa fenilo sustituido con un grupo etilendioxi.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A representa -N(alquilo C1-C4)-CO-cicloalquilo C3-C7.

16. El compuesto de la reivindicación 15 donde A representa -N(CH3)-CO-ciclohexilo.

17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde A representa -N(alquilo C1-C4)-CO-heteroarilo, dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, CN, átomo de halógeno o fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno.

18. El compuesto de la reivindicación 17 en donde el heteroarilo es pirimidinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, átomo de halógeno y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y átomo de halógeno.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que tiene la configuración estereoquímica mostrada en la fórmula (IA):


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 que tiene la configuración estereoquímica mostrada en la fórmula (IB):


y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 1, dicho compuesto se selecciona de entre los siguientes:

- ácido (2S)-2-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-[4-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilmetoxi)fenil]propiónico,
- ácido (2S)-2-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-[4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)-metoxi)fenil]propiónico,
- ácido (2S)-2-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(ciclohexilcarbonil)-(metil)amino]etoxi)fenil]-propiónico,
- ácido (2S)-2-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[5-metil-2-(3,4,5-trimetoxifenil)-1,3-oxazol-4-il]-etoxi)fenil]propiónico,
- ácido (2S)-2-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-[4-(4-{2-[[6-(2-clorofenil)-5-ciano-2-(metiltio)pirimidin-4-il]- (metil)amino]etoxi})fenil]-propiónico,
- ácido (2S)-2-(1,3-benzoxazol-2-ilamino)-3-[4-(2-(2-tert-butil-5-metil-1,3-oxazol-4-il)etoxi)fenil]-propiónico,
- ácido (2S)-2-(1,3-benzotiazol-2-ilamino)-3-[4-(2-[(ciclohexilcarbonil)-(metil)amino]etoxi)fenil]-propiónico,

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

22. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

23. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para su uso como un medicamento.

24. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y condiciones mediadas por el receptor gamma activado por el proliferador del peroxisoma (PPAR?) en donde dicha enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste en diabetes de tipo 2, resistencia a insulina, síndrome metabólico, complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes, trastornos cardiovasculares, ateroesclerosis, obesidad, trastornos cognitivos y trastorno del metabolismo lipídico.


 

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