NUEVOS DERIVADOS DE ACIDO 3-FENILPROPIONICO Y SU USO COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR PPAR-GAMMA.
Derivados de ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/050234.
Solicitante: ADAMED SP. Z O.O..
Nacionalidad solicitante: Polonia.
Dirección: PIENKOW 149,05-152 CZOSNOW K/WARSZAWY.
Inventor/es: STAWINSKI, TOMASZ, MAJKA,ZBIGNIEW, RUSIN,KATARZYNA, KLUDKIEWICZ,DOMINIK, SULIKOWSKI,DANIEL, KUROWSKI,KRZYSZTOF, MATUSIEWICZ,KATARZYNA, KOWALCZYK,PIOTR.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 11 de Noviembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D233/84 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Atomos de azufre.
- C07D263/38 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › unido en posición 2.
- C07D277/42 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
- C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4164 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Diazoles.
- A61K31/421 A61K 31/00 […] › 1,3-Oxazoles, p. ej. pemolina, trimetadiona.
- A61K31/426 A61K 31/00 […] › 1,3-Tiazoles.
- C07D233/84 C07D 233/00 […] › Atomos de azufre.
- C07D263/38 C07D 263/00 […] › unido en posición 2.
- C07D277/42 C07D 277/00 […] › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o por radicales hidrocarbonados sustituidos.
- C07D417/12 C07D 417/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Nuevos derivados de ácido 3-fenilpropiónico y su uso como ligandos del receptor PPAR?.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, que son derivados del ácido 3-fenilpropiónico, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y dolencias mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR?, por sus siglas en inglés). Los compuestos muestran la capacidad para unirse al receptor PPAR? y modificar su actividad.
Estado de la técnica
Hace más de 20 años se descubrió el grupo de compuestos de la tiazolidinodiona, que muestra actividad en modelos de roedores de la diabetes de tipo 2 y de la resistencia a la insulina. Aunque no se conocía su mecanismo de acción, los compuestos se han utilizado con éxito en la terapia de la diabetes de tipo 2. Las publicaciones que demostraban que ejercían su efecto a través del receptor nuclear PPAR gamma se publicaron solo a mediados de la década de los 90. En la actualidad, es bien conocido que las proteínas intracelulares del receptor de la familia del PPAR controlan la expresión de los genes implicados en la regulación del metabolismo de lípidos-carbohidratos.
Enfermedades tales como hiperlipidemia, aterosclerosis, obesidad y diabetes de tipo 2 se han convertido en una seria preocupación no solo para las sociedades industriales desarrolladas. Se estima que más de 150 millones de personas en todo el mundo padecen diabetes de tipo 2 y se espera que esta cifra se duplique en el año 2025. En Polonia, en la actualidad aproximadamente 2 millones de personas padecen esta enfermedad y el mismo número se encuentra en riesgo de desarrollarla. Los costes de la atención médica a los pacientes diabéticos alcanzan entre el 6 y el 8 por ciento de los presupuestos totales de atención médica. En la etapa inicial, la diabetes puede ser asintomática y puede comenzar a cualquier edad; no obstante, en la mayoría de los casos aparece en la edad madura y en personas de edad avanzada. El desarrollo de diabetes de tipo 2 es el resultado del solapamiento de trastornos fisiológicos, tales como: resistencia a la insulina de los tejidos, producción insuficiente de insulina pancreática, producción elevada de insulina después de gluconeogénesis intensificada. En la mayoría de los casos las complicaciones diabéticas son cambios microvasculares en la retina, riñones y sistema nervioso, que conducen a un mayor riesgo de ceguera, insuficiencia renal y neuropatía.
La diabetes también es el principal factor causante de infarto de corazón e ictus cerebral.
Los receptores PPAR?, que pertenecen a la familia de los receptores nucleares, desempeñan su papel en la regulación del metabolismo y del almacenamiento de los lípidos. Se expresan en el tejido adiposo y en el intestino grueso y están implicados en el proceso de lipogénesis. Los ligandos que activan al receptor PPAR? pueden potenciar el efecto de la insulina y disminuir el nivel de glucosa plasmática. También pueden ser útiles en el tratamiento y en la terapia de los trastornos del metabolismo de los lípidos y del equilibrio energético.
Se conocen compuestos que son derivados o análogos de la L-tirosina que ejercen su acción a través de la modulación de la respuesta del receptor PPAR?, actuando de este modo en el metabolismo de la glucosa, en la hemostasia de los lípidos y en el equilibrio energético.
En las solicitudes de patente internacional números WO03/011834 y WO03/011814 se describen derivados de N-(2-benzoilfenil)-L-tirosina, que tienen una actividad agonista parcial del PPAR? y que pueden ser útiles en el tratamiento y la profilaxis de, entre otras cosas, tolerancia empeorada a la insulina, diabetes de tipo 1 y 2, dislipidemia, trastornos asociados con el síndrome X, tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, aterosclerosis, isquemia de miocardio, enfermedad coronaria, trastornos renales, así como para la mejora de las funciones cognitivas y para el tratamiento de complicaciones diabéticas. Los compuestos descritos representan derivados de L-tirosina en los que el grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con un grupo vinilo y el nitrógeno del grupo amino de la tirosina se sustituye con el grupo 2-benzoilfenilo.
En la solicitud de patente internacional número WO01/17994 se describen compuestos de oxazol como antagonistas del PPAR?, que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes, obesidad, síndrome metabólico, tolerancia empeorada a la insulina, síndrome X y trastornos cardiovasculares, que incluyen la dislipidemia. Los compuestos representan a derivados de la L-tirosina en los que el grupo carboxilo de la tirosina se sustituye con un grupo heterocíclico de 5 miembros, el grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con un grupo (5-metil-2-feniloxazol-4-il)etilo y el nitrógeno en el grupo amino de la tirosina se sustituye con un grupo 2-benzoilfenilo.
En la solicitud de patente internacional número WO97/31907 se describen derivados del ácido 4-hidroxifenilalcanóico con actividad agonista hacia el PPAR?. Entre otros, se describen derivados de la L-tirosina en los que el grupo hidroxilo de la tirosina se sustituye con un grupo heterocíclico de 5 miembros, que en sí se puede sustituir, y en los que el nitrógeno en el grupo amino de la tirosina se sustituye con un grupo fenilo 2-sustituido, que incluye el grupo 2-benzoilfenilo.
El documento WO93/21166 describe compuestos heterocíclicos útiles en el tratamiento de la diabetes, enfermedades cardiovasculares y determinados trastornos de la alimentación.
El documento EP 1026149A describe derivados de ácidos amidocarboxílicos que se pueden utilizar en el tratamiento de la diabetes mellitus, arteriosclerosis e hiperlipidemia.
En la técnica todavía existe la necesidad de nuevos compuestos
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I):
en la que:
W representa COOH o
Y representa NH o N-alquilo C1-C10;
Z representa NH, N-alquilo C1-C10, N-arilo, N-heteroarilo, S u O;
X representa O;
R1 a R6 representa cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en:
alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(alquilo C1-C4), -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -O-CO-(alquilo C1-C4), -CO-NH2, arilo y heteroarilo, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-(alquilo C1-C4), -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -CO-(alquilo C1-C4), -O-CO-(alquilo C1-C4), -CO-O-(alquilo C1-C4), -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-(alquilo C1-C4), -CO-N(alquilo C1-C4)2;
A representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7,...
Reivindicaciones:
1. Derivados de ácido 3-fenilpropiónico de fórmula (I):
en la que:
W representa COOH o
Y representa NH o N-alquilo C1-C10;
Z representa NH, N-alquilo C1-C10, N-arilo, N-heteroarilo, S u O;
X representa O;
R1 a R6 representa cada uno de forma independiente un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en:
alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-NH2, arilo y heteroarilo, estando el citado arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -CO-alquilo C1-C4, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-O-alquilo C1-C4, -CO-arilo, -CO-NH2, -CO-NH-alquilo C1-C4 y
A representa alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -NH-CO-alquilo C1-C4, -N(alquilo C1-C4)-CO-alquilo C1-C4, -NH-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-arilo, -N(alquilo C1-C4)-CO-cicloalquilo C3-C7, -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-alquilo C1-C4, -NH-CS-NH-alquilo C1-C4, -NH-CO-NH-arilo, -NH-CS-NH-arilo, -SO2-alquilo C1-C4, -SO2-arilo, o
n representa un número entero comprendido entre 0 y 4, incluidos;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa COOH.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Y representa NH.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Y representa N-alquilo C1-C4, especialmente N-CH3.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z representa O.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z representa S.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z representa N-alquilo C1-C4, especialmente N-CH3.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que Z representa N-fenilo.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa COOH, Y representa NH y Z representa S.
11. El compuesto según la reivindicación 1, en el que W representa
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada uno de entre R1 a R6 representa un átomo de hidrógeno.
13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que n es igual a 1 ó 2.
14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa arilo o heteroarilo, estando dichos arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, tioalcoxi C1-C4, CN, halógeno y fenilo.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que A representa isoxazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente entre alquilo C1-C4, especialmente-CH3.
16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa fenilo.
17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que A representa
18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que A representa
19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que uno de entre R5 y R6 representa fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C7, cicloalcoxi C3-C7, tioalcoxi C1-C4, ciclotioalcoxi C3-C7, átomo de halógeno, alquilo C1-C4 sustituido con halógeno, cicloalquilo C3-C7 sustituido con halógeno, -NO2, -CN, -SO2-NH2, -SO2-NH-alquilo C1-C4, -SO2-N(alquilo C1-C4)2, -O-CO-alquilo C1-C4, -CO-NH2 y el otro de entre R5 y R6 representa un átomo de hidrógeno.
20. El compuesto según la reivindicación 19, en el que uno de entre R5 y R6 representa fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre CN y alquilo C1-C4, especialmente CH3.
21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 que tiene una configuración estereoquímica como la mostrada en la fórmula (IA):
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 que tiene una configuración estereoquímica como la mostrada en la fórmula (IB):
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. El compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes:
(2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato de metilo;
ácido (2S)-3-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilenoxi]fenil}-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico;
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato de metilo;
ácido (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[(4-fenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico;
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato de metilo;
ácido (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-cianofenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico;
(2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propionato de metilo;
ácido (2S)-3-(4-{2-[(ciclohexilcarbonil)(metil)amino]etoxi}fenil)-2-[4-(4-metilfenil-1,3-tiazol-2-il)amino]propiónico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
24. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
25. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para su uso como medicamento.
26. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y dolencias mediadas por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPAR?).
27. Uso según la reivindicación 26, en el que dicha enfermedad o dolencia se selecciona entre el grupo que consiste en diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, complicaciones procedentes de o asociadas con la diabetes, trastornos cardiovasculares, aterosclerosis, obesidad, trastornos cognitivos y trastornos del metabolismo de los lípidos.
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