NUEVOS DERIVADOS DE INDOLIZINA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y LAS COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
Derivados de indolizina de fórmula general (I)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2006/002551.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.
Inventor/es: TONNERRE, BERNARD, WAGNON, JEAN, GAUTIER, PATRICK, ROCCON,ALAIN, MARCHIONNI,DAVID.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 6 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
Clasificación PCT:
- A61K31/454 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. pimozida, domperidona.
- A61P9/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.
Fragmento de la descripción:
Nuevos derivados de indolizina, su procedimiento de preparación y las composiciones terapéuticas que los contienen.
La presente invención tiene por objeto derivados nuevos de indolizina, su proceso de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
En los documentos FR 2 341 578 y EP 471 609, se describen derivados de indolizina que poseen propiedades farmacológicas relevantes principalmente propiedades anti-arrítmicas debido a que estos derivados se han mostrado capaces de suprimir o de prevenir los trastornos del ritmo ventricular y auricular.
La mayoría de los compuestos descritos tienen propiedades electrofisiológicas de las clases 1, 2, 3 y 4 de la clasificación de Vaughan-Williams que confieren además de sus propiedades antiarrítmicas, propiedades bradicárdicas, anti-hipertensivas y anti-adrenérgicas a y ß no competitivas. Estas propiedades hacen que los compuestos en cuestión sean muy útiles en el tratamiento de determinados síndromes patológicos del sistema cardiovascular, en particular, en el tratamiento de la angina de pecho, hipertensión, o arritmia ventricular o supraventricular. Así mismo, estos compuestos se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la prevención de la mortalidad post-infarto.
No obstante, estos compuestos presentan el inconveniente de no ser solubles o ser muy poco solubles en agua, en particular, a pH
La amiodarona, que es un antiarrítmico auricular y ventricular activo por las vías oral e intravenosa, es una molécula insoluble en agua; la disolución inyectable contiene, por lo tanto, disolventes como el polisorbato 80 y el alcohol bencílico. Estos disolventes inducen en el paciente efectos hipotensores e inotropos negativos. La disolución inyectable provoca de esta manera intolerancias venosas locales que se evitan preconizando una inyección central en medio hospitalario especializado.
La dronedarona, derivado benzofurano, que no contiene yodo en su estructura química al contrario que la amiodarona, también es un antiarrítmico auricular y ventricular activo por vía oral e intravenosa.
Su bajo nivel de solubilidad (solubilidad en agua de S=0,247 mg/ml a pH=3) limita notablemente la posibilidad de prepararlo y almacenarlo en forma de producto inyectable.
Este bajo nivel de solubilidad limita notablemente sus posibilidades de ser preparado y almacenado en forma de producto inyectable.
Ahora se ha descubierto, en el marco de la invención, derivados nuevos de la indolizina que presentan una buena solubilidad en agua, conservando, incluso mejorando, sus propiedades farmacológicas principalmente sus propiedades antiarrítmicas. Su buena solubilidad en agua, en particular a pH
Los compuestos de la presente invención son moléculas, solubles en agua, que pueden administrarse por vía intravenosa en una disolución fisiológica (cloruro de sodio al 0,9%) o glucosada, y que poseen las propiedades electrofisiológicas, hemodinámicas y antiarrítmicas de la amiodarona.
Por otra parte, estos compuestos nuevos también presentan una buena estabilidad metabólica.
La invención tiene, por lo tanto, por objeto derivados de indolizina que comprenden una cadena aminoalquilbenzoilo representada por la fórmula (I) que aparece a continuación.
La presente invención se refiere así a derivados nuevos de indolizina de fórmula general (I):
en la que,
X representa un radical -(CH2)n- siendo n un número entero que va de 1 a 6,
R1 representa un radical alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico;
Am representa un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan de manera independiente el uno del otro
o un radical alquilo (CH2)k, siendo I y k números enteros I
o R3 y R4 forman junto al átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 eslabones que puede contener opcionalmente uno o varios heteroátomos elegidos entre N y O y que contiene opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico,
R2 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico,
y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
La invención se refiere, más particularmente, a derivados de indolizina tales como se han definido más arriba caracterizados porque X representa un radical (CH2)n- siendo n un número entero que va de 3 a 4.
Más particularmente, los derivados de indolizina según la invención se caracterizan porque R1 representa un radical alquilo C1-C4.
Más particularmente, los derivados de indolizina según la invención se caracterizan porque R3 y R4 representan de manera independiente el uno del otro un radical alquilo C1-C4 lineal.
En particular, los derivados de indolizina según la invención se caracterizan porque R3 y R4 forman juntos un grupo piperidinilo o piperacinilo que contiene opcionalmente uno o varios radicales metilo.
En particular, los derivados de indolizina según la invención se caracterizan porque R2 representa un átomo de hidrógeno.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases, principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de disolventes, a saber en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.
La invención también se refiere a las sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico de los compuestos de fórmula (I) formadas a partir de un ácido orgánico o inorgánico.
Como ejemplos de sales orgánicas de este tipo, se pueden citar malonato, dodecanoato, oxalato, maleato, fumarato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bismetilensalicilato, etanodisulfonato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, bencenosulfonato, p-toluensulfonato y teofilina acetato así como las sales formadas a partir de un aminoácido tal como la sal de lisina o de histidina.
Como sales inorgánicas de este tipo, se pueden citar hidrocloruro, bromhidrato, sulfato, sulfamato, fosfato y nitrato.
Más particularmente, la invención se refiere a derivados de indolizina tales como se han definido más arriba caracterizados porque la sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico se elige entre el oxalato y el hidrocloruro.
La invención tiene también por objeto la preparación de los compuestos de fórmula (I).
La presente invención se refiere así al proceso de preparación de los derivados de fórmula (I) tales como se han definido más arriba que comprende la reacción de una amina H-Am sobre un compuesto representado por la fórmula (II):
Reivindicaciones:
1. Derivados de indolizina de fórmula general (I)
en la que,
X representa un radical -(CH2)n- siendo n un número entero que va de 1 a 6,
R1 representa un radical alquilo C1-C8 lineal, ramificado o cíclico;
Am representa un grupo NR3R4 en el que R3 y R4 son idénticos o diferentes y representan de manera independiente el uno del otro
o R3 y R4 forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 4 a 6 eslabones que puede contener opcionalmente uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O y que lleva opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico,
R2 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico,
y sus sales aceptables desde un punto de vista farmacéutico.
2. Derivados de indolizina según la reivindicación 1 caracterizados porque X representa un radical -(CH2)n- siendo n un número entero que va de 3 a 4.
3. Derivados de indolizina según cualquiera de las reivindicaciones, 1, 2 ó 3 caracterizados porque R1 representa un radical alquilo C1-C4.
4. Derivados de indolizina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizados porque R3 y R4 representan de manera independiente el uno del otro un radical alquilo C1-C4 lineal.
5. Derivados de indolizina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizados porque R3 y R4 forman juntos un grupo piperidinilo o piperacinilo que contiene opcionalmente uno o varios radicales metilo.
6. Derivados de indolizina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizados porque R2 representa un átomo de hidrógeno.
7. Derivados de indolizina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizados porque la sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico se elige entre el oxalato y el hidrocloruro.
8. Derivados de indolizina de fórmula (I) según la reivindicación 1 cuyos nombres se indican a continuación:
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]fenil}metanona
Oxalato de (2-etilindolizin-3-il){4-[3-(dietilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de {4-[3-(dietilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de (2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dietilamino)butil]fenil}metanona
Oxalato de {4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de {4-[4-(dietilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro hemihidrato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Sulfato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Fumarato de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de {4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de {4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}metanona
Hidrocloruro de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de 4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de {4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}(2-metilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-metilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de {4-[4-(dipropilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de {4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de {4-[3-(dibutilamino)propil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de (2-butilindolizin-3-il){4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}metanona
Oxalato de {4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-etilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de {4-[4-(dibutilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Oxalato de (2-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de (4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de (4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-isopropilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-metilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)metanona
Oxalato de (2-etilindolizin-3-il)(4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)metanona
Hidrocloruro de (4-{4-[etil(propil)amino]butil}fenil)(2-propilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[butil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Oxalato de (4-{3-[butil(etil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(ciclopropilmetil)(propil)amino]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de {4-[4-(propilamino)butil]fenil}(2-propilindolizin-3-il)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(propilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il){4-[3-(dimetilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,5-dimetilpiperacin-1-il]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de (2-butilindolizin-3-il)(4-{3-[(3R,5S)-3,4,5-trimetilpiperacin-1-il]propil}fenil)metanona
Oxalato de (4-{3-[bis(2-metoxietil)amino]propil}fenil)(2-butilindolizin-3-il)metanona
Oxalato de (2-butilindolizin-3-il)[4-(3-piperidin-1-ilpropil)fenil]metanona
Hidrocloruro de (2-butil-6-metilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de (2-butil-6-etilindolizin-3-il){4-[3-(dipropilamino)propil]fenil}metanona
Hidrocloruro de (2-butil-6-metilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
Hidrocloruro de (2-butil-6-etilindolizin-3-il)(4-{3-[etil(propil)amino]propil}fenil)metanona
9. Proceso de preparación de los derivados de fórmula (I) tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que comprende la reacción de una amina H-Am sobre un compuesto representado por la fórmula (II):
en la que Y representa un átomo de halógeno y los demás sustituyentes son tales como se han definido en las reivindicaciones precedentes.
10. Proceso que comprende un proceso de preparación del compuesto de fórmula (II) según la reivindicación 9 y que comprende la reacción de un compuesto representado por la fórmula (III):
sobre un compuesto representado por la fórmula (IV):
11. Derivados de indolizina de fórmula general (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su utilización como medicamentos.
12. Medicamentos que comprenden los derivados de indolizina de fórmula general (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
13. Composición farmacéutica o veterinaria, caracterizada porque contiene como principio activo al menos un derivado de indolizina de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico de este último, en asociación con un vehículo farmacéutico o un excipiente apropiado.
14. Utilización de un derivado de indolizina de fórmula general (I) tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los síndromes patológicos del sistema cardiovascular en particular en el tratamiento de la angina de pecho, hipertensión, arritmia ventricular o supraventricular, tratamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la prevención de la mortalidad post-infarto.
15. Utilización de un derivado de indolizina según la reivindicación 14 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la angina de pecho, hipertensión, arritmia ventricular o supraventricular, tratamiento de la insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la prevención de la mortalidad post-infarto.
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