Un compuesto que tiene la fórmula:

Nuevos compuestos inmunoefectores.

Campo de la invención

Esta invención se refiere generalmente a compuestos inmunoefectores, su uso en composiciones farmacéuticas, y procedimientos para su producción y su uso en vacunación profiláctica y/o terapéutica. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos que comprenden 2-desoxi-2-amino-ß-D-glucopiranosa (glucosamina) unida mediante enlace glicosídico a un grupo cíclico aminoalquilo (aglicona), y a su uso en sistemas farmacéuticos adyuvantes.

Antecedentes de la invención

Inmunidad humoral e inmunidad mediada por células son las dos ramas principales de la respuesta inmune de los mamíferos. La inmunidad humoral implica la generación de anticuerpos frente a antígenos extraños. Los anticuerpos son producidos por linfocitos B. La inmunidad mediada por células implica la activación de linfocitos T que o bien actúan sobre células infectadas que cargan con antígenos extraños o bien estimulan a otras células para que actúen sobre células infectadas. Ambas ramas del sistema inmunitario de mamíferos son importantes para luchar con la enfermedad. La inmunidad humoral es la línea principal de defensa contra agentes patógenos bacterianos. En el caso de enfermedad vírica, la inducción de linfocitos T citotóxicos (CTL) parece que es crucial para inmunidad protectora. Así, una vacuna eficaz preferiblemente estimula ambas ramas del sistema inmunitario para proteger contra la enfermedad.

Las vacunas presentan antígenos extraños a partir de agentes que provocan enfermedad a un hospedador de manera que el hospedador puede montar una respuesta inmune protectora. A menudo, los antígenos de la vacuna son formas inactivadas o atenuadas de los microbios que causan la enfermedad. La presencia de componentes y antígenos no esenciales en estas vacunas inactivadas o atenuadas ha alentado considerables esfuerzos para refinar los componentes de vacunas que han incluido desarrollar antígenos sintéticos bien definidos usando técnicas químicas y recombinantes. Sin embargo, el refinado y simplificación de vacunas microbianas ha conducido a una pérdida concomitante de potencia. Antígenos sintéticos de peso molecular bajo, aunque carecen de contaminantes potencialmente nocivos, a menudo no son suficientemente inmunogénicos por si mismos. Estas observaciones han conducido a los investigadores a añadir estimuladores del sistema inmunitario, conocidos como adyuvantes, a las composiciones de vacunas para potenciar la actividad de los componentes de vacunas.

Adyuvantes inmunitarios son compuestos que, cuando se administran a un individuo o se prueban in vitro, aumentan la respuesta a un antígeno en un sujeto al que se administra el antígeno, o impulsan ciertas actividades de células del sistema inmunitario. Se han preparado y probado numerosos compuestos que exhiben diversos grados de actividad adyuvante (véanse, por ejemplo, Shimizu y col. 1985, Bulusu y col. 1992, Ikeda y col. 1993, Shimizu y col, 1994, Shimizu y col. 1995, Miyajima y col. 1996). Sin embargo, estos y otros sistemas adyuvantes anteriores a menudo despliegan propiedades tóxicas, son inestables y/o tienen efectos inmunoestimulantes inaceptablemente bajos.

Actualmente, el único adyuvante permitido para uso humano en Estados Unidos es el alumbre, un grupo de sales de aluminio (por ejemplo hidróxido de aluminio, fosfato de aluminio) con el que se formulan antígenos de vacunas. Vehículos en partículas como alumbre según informes fomentan la captación, procesamiento y presentación de antígenos solubles por macrófagos. Sin embargo, el alumbre no está exento de efectos laterales y está limitado desafortunadamente a inmunidad humoral (anticuerpo) solamente.

El descubrimiento y desarrollo de sistemas adyuvantes eficaces es esencial para mejorar la eficacia y seguridad de vacunas existentes y futuras. Así, hay necesidad continua de nuevos y mejores sistemas adyuvantes, particularmente los que discurren por ambas ramas efectoras del sistema inmunitario, para facilitar mejor el desarrollo de una próxima generación de vacunas sintéticas. La presente invención satisface ésta y otras necesidades.

Resumen de la invención

Los compuestos de esta invención son moléculas inmunoefectoras que impulsan respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células a los antígenos de las vacunas. Los compuestos se pueden describir generalmente como pertenecientes a la clase de los compuestos AGP cíclicos, en los que AGP significa fosfatos de aminoalquil glucosaminida. La expresión AGP cíclico significa un fosfato de azacicloalquilo o (azacicloalquil)alquilo glucosaminida, en el que una 2-desoxi-2-amino-ß-D-glucopiranosa (glucosamina) está unida mediante enlace glicosídico a un grupo azacicloalquilo o (azacicloalquil)alquilo (aglicona).

Los compuestos de esta invención comprenden una 2-desoxi-2-amino-ß-D-glucopiranosa (glucosamina) unida mediante enlace glicosídico a un grupo cíclico aminoalquilo (aglicona). Los compuestos están fosforilados en la posición 4- ó 6- del anillo glucosamina y acilados con restos alcanoiloxitetradecanoilo sobre el nitrógeno de aglicona y las posiciones 2 y 3 del anillo glucosamina. Los compuestos objeto de la invención se describen generalmente por la fórmula (I):

y sales farmacéuticamente aceptables de la misma, en la que X es -O- o -NH- e Y es -O- o -S-, R¹, R² y R³ son cada uno independientemente un grupo acilo (C₉-C₁₄), que incluye grupos acilo saturados, insaturados y ramificados; R⁴ es -H o -PO₃R⁷R⁸, en la que R⁷ y R⁸ son cada uno independientemente H, o grupos alifáticos (C₁-C₄); R⁵ es -H, CH₃ o PO₃R⁹R¹⁰, en la que R⁹ y R¹⁰ se seleccionan cada uno independientemente entre -H y grupos alifáticos (C₁-C₄); R⁶ se selecciona independientemente entre H, OH, grupos oxialifáticos (C₁-C₄), -PO₃R¹¹R¹², -OPO₃R¹¹R¹², -SO₃R¹¹, -OSO₃R¹¹, -NR¹¹R¹², -SR¹¹, -CN, -NO₂, -CHO, -CO₂R¹¹, y -CONR¹¹R¹², en las que R¹¹ y R¹², se seleccionan cada uno independientemente entre H y grupos alifáticos (C₁-C₄); con la condición de que uno de R⁴ y R⁵ es un grupo que contiene fósforo y que cuando R⁴ es -PO₃R⁷R⁸, R⁵ es distinto de PO₃R⁹R¹⁰, en la que *^1-3 y ** representan centros quirales; en la que n, m, p y q son cada uno independientemente un número entero de 0 a 6, con la condición de que la suma de p y m es de 0 a 6.

R¹, R² y R³ no son todos grupos tetradecanoílo cuando R⁴ es PO₃H₂, R⁵ y R⁶ son H, X e Y son -O-, n es 1, m es 2 y p y q son 0.

En algunas realizaciones de compuestos de la presente invención X e Y son cada uno oxígeno, R⁴ es -PO₃R⁷R⁸, R⁵ y R⁶ son H, y n, m, p y q son números enteros de 0 a 3. En una realización más preferida R⁷ y R⁸ son -H. En una realización incluso más preferida n es 1, m es 2, y los subíndices p y q son 0. Todavía en una realización incluso más preferida, R¹, R² y R³ son grupos acilo C₉-C₁₃, lo más preferiblemente grupos acilo C₁₀-C₁₂. En una realización todavía más preferida, *^1-3 están en la configuración R, Y está en la posición ecuatorial, y ** está en la configuración S. Particularmente preferidos son (N-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-(S)-2-pirrolidinilmetil 2-desoxi-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-dodecanoiloxitetradecanoil]-ß-D-glucopiranósido, Fórmula (III),

y (N-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-(S)-2-pirrolidinilmetil 2-desoxy-4-O-fosfono-2-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoilamino]-3-O-[(R)-3-decanoiloxitetradecanoil]-ß-D-glucopiranósido,...

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X es un miembro que se selecciona entre el grupo constituido por -O- o -NH-;

Y es un miembro que se selecciona entre el grupo constituido por -O- y -S-;

R¹, R² y R³ son cada uno miembros que se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por acilo (C₉-C₁₄₎, con la condición de que R¹, R² y R³ no sean todos grupos tetradecanoilo cuando R⁴ es PO₃H₂, R⁵ y R⁶ son H, X e Y son O, n es 1, m es 2 y p y q son 0.

R⁴ es un miembro que se selecciona entre el grupo constituido por -H y -PO₃R⁷R⁸, en la que R⁷ y R⁸ son cada uno miembros que se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por -H, y grupos alifáticos (C₁-C₄);

R⁵ es un miembro que se selecciona entre el grupo constituido por -H, -CH₃ y -PO₃R⁹R¹⁰, en la que R⁹ y R¹⁰ son cada uno miembros que se seleccionan independientemente entre el grupo constituido por -H y grupos alifáticos (C₁-C₄);

R⁶ se selecciona entre H, OH, grupos oxialifáticos (C₁-C₄); -PO₃R¹¹R¹², -OPO₃R¹¹R¹², -SO₃R¹¹, -OSO₃R¹¹, -NR¹¹R¹², -SR¹¹, -CN, -NO₂, -CHO, -CO₂R¹¹, y -CONR¹¹R¹², en las que R¹¹ y R¹² se seleccionan cada uno independientemente entre H y grupos alifáticos (C₁-C₄), con la condición de que uno de R⁴ y R⁵ es un grupo que contiene fósforo y que cuando R⁴ es -PO₃R⁷R⁸, R⁵ es distinto de -POsR⁹R¹;

en las que *¹, *², *³ y ** representan centros quirales;

en las que n, m, p y q son cada uno independientemente un número entero de 0 a 6, con la condición de que la suma de p y m sea de 0 a 6.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R¹, R² y R³ se seleccionan cada uno independientemente entre acilo C₉-C₁₃.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, en el que X e Y son -O-, R⁴ es PO₃R⁷R⁸, R⁵ y R⁶ son H, y n, m, p, y q son números enteros de 0 a 2.

4. Los compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R⁷ y R⁸ son -H.

5. El compuesto de la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, en el que n es 1, m es 2, p y q son 0.

6. El compuesto de cualquier reivindicación precedente en el que R¹, R² y R³ son cada uno acilo C₁₀-C₁₂.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R¹, R² y R³ son cada uno restos decanoílo.

8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R¹, R² y R³ son cada uno restos dodecanoílo.

9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente en el que *¹, *² y *³ están en la configuración R.

10. El compuesto de la reivindicación 1 que es de fórmula III o fórmula IV:

11. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11 que comprende adicionalmente al menos un antígeno.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el antígeno procede del grupo constituido por Herpes Simplex Virus Tipo 1, Herpes Simplex Virus Tipo 2, citomegalovirus humano, VIH, hepatitis A, B, C o E, Virus Respiratorio Sincitial, virus de papiloma humano, virus de influenza, tuberculosis, Leishmaniasis, T. cruzi, Ehrlachia, Candida, Salmonela, Neiseria, Borrelia, Clamidia, Bordetela, Plasmodio y Toxoplasma.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el antígeno es un antígeno de tumor humano.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el antígeno de tumor se deriva de un cáncer de próstata, colon, mama, ovárico, pancreático, cerebro, cabeza y cuello, melanoma, leucemia o linfoma.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que el antígeno es un auto-antígeno.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 16, en la que el auto-antígeno es un antígeno asociado con una enfermedad autoinmunitaria.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 17, en la que la enfermedad autoinmunitaria es diabetes de tipo 1, esclerosis múltiple, miastenia gravis, artritis reumatoide o psoriasis.

19. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en una formulación acuosa.

20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en una formulación en emulsión.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 19 ó la reivindicación 20 que comprende uno o más tensioactivos.

22. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 11-18, en una formulación sólida.

23. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 ó una composición de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 22 para la fabricación de un medicamento para tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección patógena, cáncer o un trastorno autoinmunitario.

24. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 ó una composición de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 22 para la fabricación de un medicamento para tratar isquemia o lesión por reperfusión.