NUEVOS COMPUESTOS ANALOGOS DE LA CAMPTOTECNICA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos de fórmula (I): ** ver fórmula** donde: Alk representa un grupo alquilo,

R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan, independientemente, entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxilo, -C(O)-R y los grupos -(CH2)p-NRaRb y -O-C(O)-N-RaRb, donde R representa un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6 y Ra y Rb representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien Ra y Rb forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de dichos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido, o bien dos grupos R2, R3, R4 y R5 adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CRcRd)t-T''-, donde T y T'', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-Re; Rc y Rd, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3 ambos inclusive; y Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo, R80 y R90 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo, R81 y R91 representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R80 y R81) y/o (R90 y R91) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH2)t1-O-, siendo t1 un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive, X y X'', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino, Alk'' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno, G representa un grupo NR6R7, en el cual: i) o bien R6, R7 representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroarilaquilo eventualmente sustituido, ii) o bien R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno, un grupo heterocicloalquilo monocíclico ** ver fórmula** en los cuales: * Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH2 y * R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, entendiéndose que: - el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, - el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces dobles, - el término alquinilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces triples, - el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles, - el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples, - el término acilo designa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término alcoxilo designa un grupo alquiloxilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - el término aciloxilo designa un grupo acil-oxi siendo el grupo acilo un grupo aquilcarbonilo lineal o ramificado, - el término ariloxialquilo designa un grupo aril-oxi-alquilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, - los términos arilalquilo, cicloarilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo designan los grupos arilalquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquil-alquilo donde el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, - el término polihaloalquilo designa un cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno, - el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, - el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo, - el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono y está eventualmente insaturado con 1 o 2 insaturaciones, - el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático y que comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, - el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 insaturaciones que contiene de 4 a 11 eslabones y que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, - la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo respectivamente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, amino (eventualmente átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo y sulfo, - la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo significa que los grupos involucrados pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo y ariloxialquilo

Nuevos compuestos análogos de la camptotecina, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos análogos de la camptotecina que poseen un ciclo E cetónico con un sustituyente aminoalquilcarboniloxilo o un derivado de dicho sustituyente, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La camptotecina (CPT), alcaloide aislado de Campotheca accuminata, es un agente anticanceroso de amplio espectro de actividad. Su carácter insoluble ha orientado durante mucho tiempo las investigaciones hacia sus sales solubles, que resultaron ser inactivas y tóxicas.

Otro problema se deriva de la falta de estabilidad del ciclo E. En efecto, la función lactona del ciclo E se encuentra en equilibrio en los medios fisiológicos con su forma abierta hidroxi-ácido. Esta última es inactiva y parece tener una toxicidad particular intrínseca [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Se han realizado tentativas de modificación de este ciclo con el fin de hacerlo más estable, en particular el átomo de oxígeno cíclico se ha reemplazado por un átomo de nitrógeno o de azufre, pero, en cada caso, se produce una pérdida de actividad farmacológica, confirmando así la importancia de la lactona [Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. Se describirán otras modificaciones estructurales del ciclo E de la CPT más adelante, en particular en la patente EP 1101765. Estos nuevos compuestos se caracterizan por haberse reemplazado la lactona por una función cetónica cíclica.

La presente invención se refiere a análogos de la camptotecina que comprenden una función cetónica en el ciclo E con cinco eslabones y que poseen, en este mismo ciclo, un grupo aminoalquilcarboniloxilo o uno de sus derivados, sustituyendo la función hidroxilo en alfa de la cetona.

Esta modificación aporta a los compuestos de la invención una actividad farmacológica exacerbada, principalmente en cuanto a su carácter citotóxico.

Por tanto, podrán ser utilizados para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de las enfermedades cancerosas.

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I):

donde:

1. Compuestos de fórmula (I):

donde:

sqbullet Alk representa un grupo alquilo,

sqbullet R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ se seleccionan, independientemente, entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxilo, -C(O)-R y los grupos -(CH₂)_p-NR_aR_b y -O-C(O)-N-R_aR_b, donde R representa un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6 y R_a y R_b representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien R_a y R_b forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de dichos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido,

o bien dos grupos R₂, R₃, R₄ y R₅ adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CR_cR_d)_t-T'-, donde T y T', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-R_e; R_c y R_d, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3 ambos inclusive; y R_e representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo,

sqbullet R₈₀ y R₉₀ representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo,

sqbullet R₈₁ y R₉₁ representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R₈₀ y R₈₁) y/o (R₉₀ y R₉₁) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH₂)_t1-O-, siendo t₁ un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,

sqbullet X y X', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino,

sqbullet Alk' representa una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno,

sqbullet G representa un grupo NR₆R₇, en el cual:

i) o bien R₆, R₇ representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido o heteroarilaquilo eventualmente sustituido,

ii) o bien R₆ y R₇ forman, junto con el átomo de nitrógeno, un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 8 eslabones o bicíclico de 5 a 11 eslabones, en los cuales:

• Y representa un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH₂ y

• R₈ representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilo eventualmente sustituido, heterocicloalquilalquilo eventualmente sustituido, heteroarilo eventualmente sustituido, heteroarilalquilo eventualmente sustituido,

sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables,

entendiéndose que:

- el término alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada,

- el término alquenilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces dobles,

- el término alquinilo designa una cadena de 2 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificada y que contiene de 1 a 3 enlaces triples,

- el término alquileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

- el término alquenileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces dobles,

- el término alquinileno designa un grupo bivalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 enlaces triples,

- el término acilo designa un grupo alquilcarbonilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

- el término alcoxilo designa un grupo alquiloxilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

- el término aciloxilo designa un grupo acil-oxi siendo el grupo acilo un grupo aquilcarbonilo lineal o ramificado,

- el término ariloxialquilo designa un grupo aril-oxi-alquilo donde el grupo alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

- los términos arilalquilo, cicloarilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilalquilo designan los grupos aril-alquilo, cicloalquil-alquilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquil-alquilo donde el grupo alquilo designa una cadena de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada,

- el término polihaloalquilo designa un cadena carbonada lineal o ramificada que contiene de 1 a 3 átomos de carbono y de 1 a 7 átomos de halógeno,

- el término halógeno designa los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo,

- el término arilo designa un grupo fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo o tetrahidronaftilo,

- el término cicloalquilo designa un monociclo o biciclo hidrocarbonado que comprende de 3 a 11 átomos de carbono y está eventualmente insaturado con 1 o 2 insaturaciones,

- el término heteroarilo designa un grupo monocíclico o bicíclico en el cual al menos uno de los ciclos es aromático y que comprende de 5 a 11 eslabones y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

- el término heterocicloalquilo designa un grupo mono o bicíclico saturado o insaturado con 1 o 2 insaturaciones que contiene de 4 a 11 eslabones y que posee de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre,

- la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos arilo o arilalquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo significa que los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo respectivamente pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados entre átomos de halógeno, un grupo alquilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, hidroxilo, mercapto, ciano, nitro, amino (eventualmente sustituido con uno o dos grupos alquilo), acilo, formilo, aminocarbonilo (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), acilamino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo alquilo), alcoxicarbonilo, carboxilo y sulfo,

- la expresión "eventualmente sustituido" cuando se refiere a los grupos pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo significa que los grupos involucrados pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos, idénticos o diferentes, seleccionados entre alquilo, alcoxilo, arilo, arilalquilo, ariloxilo y ariloxialquilo.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales Alk representa un grupo etilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R₈₀ y R₈₁ forman juntos un grupo oxo o bien R₉₀ y R₉₁ forman juntos un grupo oxo o bien R₈₀ y R₈₁ así como R₉₀ y R₉₁ forman dos grupos oxo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R₅ representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R_2, R₃ y R₄ se seleccionan entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo o alcoxilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R₃ y R₄ forman juntos un grupo metilendioxilo o etilendioxilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

7. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R₂ representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

8. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R₁ representa un grupo alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

9. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales R₁ representa un grupo arilo eventualmente sustituido, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

10. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, para los cuales G representa un grupo NR₆R₇ donde R₆ y R₇ forman, junto con el átomo de nitrógeno, un grupo heterocicloalquilo monocíclico 160 de 5 a 8 eslabones, representando Y un átomo de nitrógeno, de oxígeno o un grupo CH₂ y R₈ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

11. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales Alk' representa un grupo alquileno, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

12. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los cuales X y X', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o de azufre, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

13. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 3-piperidinpropanoato de 7-etil-2,3-metilendioxi-13-metil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

14. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 3-piperidinpropanoato de 7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin[1,2-b]quinolin-7-ilo, sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

15. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 3-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)ilpropanoato de 7-etil-2,3-metilendioxi-13-ciclobutil-8,10-dioxo-8,9,10,12-tetrahidro-7H-ciclopenta[6,7]indolizin-[1,2-b]quinolin-7-il, sus enantiómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

16. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza como producto de partida un compuesto de fórmula (II), sintetizado como está descrito en la EP 1101765,

donde Alk, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈₀, R₈₁, R₉₀ y R₉₁ son como se han definido en la fórmula (I),

cuyo grupo hidroxilo en C₇ se transforma en X''H, representando X'' un grupo SH, amino o alquilamino, para conducir al compuesto de fórmula (III)

donde Alk, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₈₀, R₈₁, R₉₀ y R₉₁ son como se han definido en la fórmula (I) y X'' es tal como se ha definido anteriormente,

compuestos de fórmulas (II) o (III) que se condensan con el reactivo (IV):

en el cual G, Alk' y X' son como se han definido en la fórmula (I) y gp es un grupo saliente tal como Hal, OH, SH, NR'R'', OC(O)R', siendo R' y R'' grupos alquilo,

para conducir al compuesto de fórmula (I),

entendiéndose que, a los efectos de simplificar el procedimiento anteriormente citado, los grupos reactivos presentes en R₈₀, R₈₁, R₉₀ y R₉₁ pueden estar protegidos con grupos protectores clásicos y desprotegerse en el momento oportuno; que los grupos hidroxilo presentes en estas mismas posiciones pueden oxidarse, mediante métodos clásicos de la química, en grupos oxo; que, al contrario, los grupos oxo presentes en estas mismas posiciones pueden reducirse mediante reductores clásicos, en cualquier momento oportuno de la síntesis;, y que cuando dos de estos grupos forman juntos un enlace, éste puede ser introducido en todo momento considerado oportuno por el profesional en la materia a los efectos de facilitar la síntesis,

compuestos de fórmula (I):

- que pueden ser purificados, llegado el caso, según técnicas clásicas de purificación,

- de los cuales se separan, llegado el caso, los estereoisómeros según técnicas clásicas de separación,

- que se transforman, si así se desea, en sus sales de adición de un ácido o una base farmaceúticamente aceptables.

17. Compuestos de fórmula (III'):

donde:

sqbullet Alk representa un grupo alquilo,

sqbullet R₁, R₂, R₃, R₄ y R₅ se seleccionan independientemente entre un átomo de hidrógeno, de halógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, polihaloalquilo, cicloalquilo eventualmente sustituido, cicloalquilalquilo eventualmente sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxilo, alcoxialquilo, nitro, ciano, aciloxi, -C(O)-R y los grupos -(CH₂)_p-NR_aR_b, y -O-C(O)-N-R_aR_b, representando R un grupo alquilo, alcoxilo o amino (eventualmente sustituido en el átomo de nitrógeno con uno o dos grupos alquilo), p es un entero comprendido entre 0 y 6, y R_a y R_b representan, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, acilo, arilo eventualmente sustituido, arilalquilo eventualmente sustituido, o bien R_a y R_b forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolilo, piperidinilo o piperazinilo, pudiendo cada uno de estos grupos cíclicos estar eventualmente sustituido, y al menos dos grupos R₂, R_3, R₄ y R₅ adyacentes forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un grupo -T-(CR_cR_d)_t-T'-, en el cual T y T', idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno, de azufre o un grupo N-R_e; R_c y R_d, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o de halógeno; t es un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive; y R_e representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o bencilo, entendiéndose que al menos uno de los dos grupos R_c o R_d representa un átomo de halógeno cuando T y T' representan ambos un átomo de oxígeno y X representa un átomo de oxígeno,

sqbullet R₈₀ y R₉₀ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, alquilo o alcoxilo,

sqbullet R₈₁ y R₉₁ representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, o, tomados de dos en dos en carbonos adyacentes, forman juntos un enlace o un grupo oxirano, o bien dos grupos geminales (R₈₀ y R₈₁) y/o (R₉₀ y R₉₁) forman juntos un grupo oxo o un grupo -O-(CH₂)_t1-O-, siendo t₁ un entero comprendido entre 1 y 3, ambos inclusive,

sqbullet X representa un átomo de oxígeno, de azufre, un grupo amino o alquilamino,

sus enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

18. Composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, solo o en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

19. Composiciones farmacéuticas según la reivindicación 18 que contienen al menos un principio activo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 útiles para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades cancerosas.