Un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) **Formula**

en la que R1 es bencilo o fenoximetilo,

R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C4-8 o arilalquilo C1-3 sustituido o no sustituido con alquilo C1-4; R2 y R3, cuando se toman conjuntamente, forman un grupo -(CH2)1Xm(CH2)n- sustituido o no sustituido con alquilo C1-4 en una posición opcional; X es un átomo de oxígeno o un grupo -N(R5)-; 1 es 0 a 3; m es 0 ó 1; n es un número entero de 2 a 4; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.

Compuestos de 3-alquenilcefem y procedimiento para su producción

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevas sales amina de ácido acilamino-3-[2- (4-metiltiazol-5-il) vini]l-3-cefem-4-carboxílico 7 sustituido y a un procedimiento para preparar las mismas. La invención se refiere también a un procedimiento para preparar ácido 7-amido-3-[2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxílico y sales amina del mismo que estén mejorados en cuanto al contenido de ácido acilamino-3-[ (Z) -2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxílico 7-sustituido o la sal amina del mismo.

Antecedentes de la técnica

Hay un agente de cefem oral, el cefditoren pivoxilo de fórmula (4) , que se usa ampliamente como agente antibacteriano de amplio espectro antimicrobiano y potentes actividades antibacterianas.

En los antibióticos de cefalosporina que tienen alquenilo en la posición 3, la estructura estérica del grupo alquenilo de la posición 3 tiene una configuración Z, como ocurre con el cefditoren pivoxilo. El mecanismo de producción de actividades antibacterianas destacadas en bacterias Gram negativas se puede atribuir en parte a esta característica. Por tanto, para que el agente farmacéutico antibacteriano presente su efecto, es importante disminuir al máximo posible la presencia del isómero geométrico E de cefditoren pivoxilo. En la preparación de cefditoren pivoxilo, se ha intentado mejorar el contenido del isómero Z de los compuestos intermedios del procedimiento.

Por ejemplo, se ha revelado un procedimiento para preparar una sal amina de la mezcla Z/E del ácido 7-amino-3-[2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxílico, un compuesto intermedio del procedimiento y reducir la sal amina del ácido 7-amino-3-[ (E) -2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxílico mediante cristalización (véase, por ejemplo, la cita bibliográfica de patente 1) .

[Cita bibliográfica de patente 1] JP1995-188250 A.

Sin embargo, el procedimiento revelado en la bibliografía no es satisfactorio en cuanto a los rendimientos de ácido 7-amino-3-[2- (4-metiltiazol-5-il) vinil]-3-cefem-4-carboxílico deseado ni de su sal, que son reducidos en el contenido del isómero E, y a que no es posible filtrar eficazmente la sal amina. De este modo, no se puede decir que el procedimiento sea un procedimiento adecuado desde un punto de vista económico (véase el Ejemplo comparativo 1) .

El documento W02005016936 de la técnica anterior revela un procedimiento para preparar Cefditoren, en el que una etapa fundamental es una reacción de Wittig que conduce predominantemente a la configuración Z deseada. En cualquiera caso, el producto sigue estando contaminado con trazas de un bajo porcentaje de isómero (E) no deseado, que es necesario eliminar del fármaco final mediante procedimientos de cristalización y purificación. Por ejemplo, la impureza de isómero (E) se consigue reducir en aproximadamente el 50% cuando la sal sodio o potasio de Cefditoren recristaliza en solución acuosa de acetona.

45 Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto de 3-alquenilcefem útil como compuesto intermedio en el procedimiento para preparar cefditoren pivoxilo, que se usa ampliamente como excelente agente antibacteriano.

50 Otro objeto de la invención consiste en proporcionar un procedimiento destacado desde el punto de vista económico e industrialmente adecuado para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem mejorado en cuanto a su contenido de isómero Z.

Revelación de la invención

1. Un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1)

en la que R1 es bencilo o fenoximetilo, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C4-8 o arilalquilo C1-3 sustituido o no sustituido con alquilo C1-4; R2 y R3, cuando se toman conjuntamente, forman un grupo - (CH2) 1Xm (CH2) n- sustituido o no sustituido con alquilo C1-4 en una posición opcional; X es un átomo de oxígeno o un grupo -N (R5) -; 1 es 0 a 3; m es 0 ó 1; n es un número entero de 2 a 4; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.

2. Un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem según 1, de fórmula (1a)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.

3. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (3) con un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2)

en la que R1 es como se define anteriormente.

en la que R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.

4. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) , estando el procedimiento caracterizado por la adición de al menos uno de los disolventes orgánicos entre los que se incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, cetonas alicíclicas y cetonas alifáticas a una solución de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) en agua o en una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, cetonas alifáticas, ésteres, amidas y nitrilos para cristalización, con el fin de obtener una solución o una suspensión de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , y el ajuste de la solución o la suspensión hasta un pH de 0, 5 a 4.

en la que R1 es como se define anteriormente.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , estando el procedimiento caracterizado por la adición de al menos uno de los disolventes orgánicos entre los que se incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, cetonas alicíclicas y cetonas alifáticas a una solución de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) en agua o en una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, cetonas alifáticas, ésteres, amidas y nitrilos para cristalizar el compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) .

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) , estando el procedimiento caracterizado por ajustar una solución o una suspensión de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenil-cefem de fórmula (1a) hasta un pH de 0, 5 a 4. La presente invención incluye además las siguientes realizaciones.

7. Un compuesto de 3-alquenilcefem según el párrafo 1 ó 2 que está en forma de una sal amina de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) o (1a) , siendo la sal amina una sal terc-butilamina, sal terc-octilamina, sal 20 diciclohexilamina, sal bencilamina o sal N-metilpiperazina.

8. Un compuesto de 3-alquenilcefem según los párrafos 1 y 7 que contiene al menos un 96% de compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) .

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) según el párrafo 3

caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (3) con un compuesto de 3-alquenilcefem 25 de fórmula (2) que contiene hasta un 20% de un compuesto de 3- (E) -alquenilcefem de fórmula (2b)

en la que R1 es como se define anteriormente.

10. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem según los párrafos 3 y 9 caracterizado porque el compuesto de amina de fórmula (3) se hace reaccionar en una cantidad de 1, 0 a 2, 0 moles con el compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) por mol del mismo.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem según los párrafos 3 y 9 caracterizado porque el compuesto de amina de fórmula (3) se hace reaccionar en una cantidad de 1, 0 a 1, 5 moles con el 35 compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) por mol del mismo.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem según los párrafos 3, 9, 10 y 11, en el que el compuesto de amina de fórmula (3) es terc-butilamina, terc-octilamina, diciclohexilamina, bencilamina o N-metilpiperazina.

13. Un procedimiento según el párrafo 5 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1)

en la que R1 es bencilo o fenoximetilo, R2, R3 y R4 son iguales o diferentes, siendo cada uno de ellos un átomo de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C4-8 o arilalquilo C1-3 sustituido o no sustituido con alquilo C1-4; R2 y R3, cuando se toman conjuntamente, forman un grupo - (CH2) 1Xm (CH2) n- sustituido o no sustituido con alquilo C1-4 en una posición opcional; X es un átomo de oxígeno o un grupo -N (R5) -; 1 es 0 a 3; m es 0 ó 1; n es un número entero de 2 a 4; R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4.

2. Un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem según la reivindicación 1 de fórmula (1a)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.

en la que R1 es como se define anteriormente en la que R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.

4. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) , estando el procedimiento caracterizado por la 30 adición de al menos uno de los disolventes orgánicos entre los que se incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, cetonas alicíclicas y cetonas alifáticas a una solución de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) en agua o en una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, cetonas alifáticas, ésteres, amidas y nitrilo para cristalización, con el fin de obtener una solución o una suspensión de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de en la que R1 es como se define anteriormente.

5. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , estando el procedimiento caracterizado por la adición de al menos uno de los disolventes orgánicos entre los que se incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, cetonas alicíclicas y cetonas alifáticas a una solución de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) en agua o en una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, cetonas alifáticas, ésteres, amidas y nitrilos para cristalizar el compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) .

6. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) , estando el procedimiento caracterizado por ajustar la solución o la suspensión de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que está mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenil-cefem de fórmula (1a) hasta un pH de 0, 5 a 4.

7. Un compuesto de 3-alquenilcefem según la reivindicación 1 ó 2 que está en forma de una sal amina de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) o (1a) , siendo la sal amina una sal terc-butilamina, sal terc-octilamina, sal diciclohexilamina, sal bencilamina o sal N-metilpiperazina.

8. Un compuesto de 3-alquenilcefem según las reivindicaciones 1 y 7 que contiene al menos un 96% de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) .

9. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) según la reivindicación 3

caracterizado por hacer reaccionar un compuesto de amina de fórmula (3) con un compuesto de 3-alquenilcefem de 30 fórmula (2) que contiene hasta un 20% de un compuesto de 3- (E) -alquenilcefem de fórmula (2b)

en la que R1 es como se define anteriormente. 35

10. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem según las reivindicaciones 3 y 9 caracterizado por que el compuesto de amina de fórmula (3) se hace reaccionar en una cantidad de 1, 0 a 2, 0 moles con el compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) por mol del mismo.

11. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem según las reivindicaciones 3 y 9 caracterizado por que el compuesto de amina de fórmula (3) se hace reaccionar en una cantidad de 1, 0 a 1, 5 moles con el compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) por mol del mismo.

12. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem según las reivindicaciones 3, 9, 10 y 11, en el 45 que el compuesto de amina de fórmula (3) es terc-butilamina, terc-octilamina, diciclohexilamina, bencilamina o N-metilpiperazina.

13. Un procedimiento según la reivindicación 5 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , estando el procedimiento caracterizado por la adición de al menos uno de los disolventes orgánicos entre los que se incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, cetonas alicíclicas y cetonas alifáticas a una solución de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que contiene hasta un 20% de un compuesto de 3- (E) -alquenilcefem de fórmula (1b) en agua o en una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, cetonas alifáticas, ésteres, amidas y nitrilos para cristalizar el compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1)

en la que R1, R2, R3 y R4 son como se definen anteriormente.

14. Un procedimiento según la reivindicación 5 ó 13 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1)

que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , estando el procedimiento caracterizado por la adición de 3 a 30 partes en volumen de al menos uno de los disolventes orgánicos entre los que se incluyen alcoholes, éteres, hidrocarburos alifáticos, cetonas alicíclicas y cetonas alifáticas a una solución de 1 parte en peso de un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) en 2 a 50 partes en volumen de agua o en una disolución acuosa y al menos un disolvente orgánico seleccionado entre alcoholes, cetonas alifáticas, 20 ésteres, amidas y nitrilos para una cristalización.

15. Un procedimiento según las reivindicaciones 5, 13 y 14 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , en el que la disolución acuosa y el disolvente orgánico constituyen una mezcla de acetona/disolución acuosa o una mezcla de 25 metanol/disolución acuosa.

16. Un procedimiento según las reivindicaciones 5, 13, 14 y 15 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , en el que la disolución acuosa y el disolvente orgánico tienen una proporción de mezcla de 1 a 10 partes en volumen de disolvente orgánico por parte en volumen de agua.

17. Un procedimiento según las reivindicaciones 5, 13 y 14 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , en el que el disolvente orgánico que se añade a la solución del compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) es metanol, dietiléter, 35 diisopropiléter, acetona, n-hexano o n-hexanona.

18. Un procedimiento según las reivindicaciones 5 y 13 a 17 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) , en el que el contenido del compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) es al menos del 96%.

19. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) según la reivindicación 6, procedimiento que está caracterizado por disolver o suspender un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (1a) en agua y ajustar la solución o la suspensión resultante hasta un pH de 0, 5 a 4 con un ácido mineral.

45 20. Un procedimiento para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) según la reivindicación 6 que esté mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) , procedimiento que está caracterizado por disolver o suspender un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (1) que está mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenil-cefem de fórmula (1a) en agua y ajustar la solución o la suspensión resultante hasta un pH de 0, 5 a 4with con un ácido mineral.

21. Un procedimiento según las reivindicaciones 6 y 19 ó 20 para preparar un compuesto de 3-alquenilcefem de fórmula (2) mejorado en cuanto al contenido de un compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) , en el que el contenido del compuesto de 3- (Z) -alquenilcefem de fórmula (2a) es al menos del 96%.