Un proceso para preparar un compuesto de 3-halogenometilcefem de la fórmula (2) o una sal del mismo en la que X1 es un átomo de halógeno,

caracterizado por que un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1) o una sal del mismo

en la que X1 es un átomo de halógeno, y R1 es un grupo bencilo que tiene en un anillo fenilo, un grupo donante de electrones como sustituyente, o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donante de electrones en un anillo fenilo, se desprotege con un derivado de fenol.

Procesos para producir compuestos de 3-cefem

5 Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso para preparar un compuesto de metilcefem 3-halogenado de alta reactividad que puede usarse en lugar de ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) que se usa generalmente como un material de partida convencional.

Técnica antecedente

Como proceso para preparar compuestos de metilcefem 3-halogenados, se ha empleado normalmente un proceso en el que, mediante la utilización de ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA) que se usa generalmente en la preparación 15 de sustancias antibióticas cefalosporánicas, se protegen un grupo amino y un ácido carboxílico con un grupo sililo, y el grupo acetoxi es halogenado, seguido de desprotección de los grupos protectores de sililo en la posición 7 y en la posición 4. En este proceso, sin embargo, se necesita un reactivo de sililo caro de no menos de 2 equivalentes, y se necesita un reactivo muy caro, tal como yoduro de trimetilsililo, en la conversión del grupo acetoxi en un átomo de halógeno. Puesto que estos reactivos son altamente sensibles al agua, es necesario mantener el sistema de reacción libre de agua. Por tanto, este proceso es industrialmente inadecuado.

Por consiguiente, existía el deseo de un proceso para preparar con facilidad compuestos de 3-halogenometilcefem que fueran industrialmente factibles, y que fueran altamente prácticos.

Un objeto de la presente invención es establecer un proceso industrialmente factible para preparar compuestos de 3-halogenometilcefem.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de 3-halogenometilcefem de la fórmula (2) o sus sales, caracterizado porque un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1) o su sal se desprotege con un derivado de fenol en el que X1 es un átomo de halógeno; y R1 es un grupo bencilo que tiene en un anillo bencilo, un grupo donante de electrones como sustituyente, o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donante de electrones en un anillo fenilo en el que X1 es un átomo de halógeno.

Los compuestos de 3-halogenometilcefem de fórmula (2) son materiales de partida útiles para preparar compuestos de 3-tiometilcefem o sus sales.

En una realización de dicho proceso para preparar un compuesto de 3-tiometilcefem o su sal, un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcedem de la fórmula (1) se desprotege 45 con un derivado de fenol y, sin aislamiento, se hace reaccionar con un compuesto de tiol o su sal, obteniendo de esta forma un compuesto de 3-tiometilcefem o su sal.

El proceso convencional para preparar compuestos de 3-tiometilcefem mediante el empleo de 7-ACA como material de partida, experimenta los inconvenientes del bajo rendimiento de reacción y la formación de un subproducto, dando 50 como resultado un proceso insatisfactorio. Para establecer un proceso industrialmente factible, los inventores consideraron que estos inconvenientes se debían a la baja reactividad del grupo acetoxi en la posición C-3', y emplearon compuestos de 3-halogenometilcefem, que tienen en la posición C-3' un átomo de halógeno que tiene una alta reactividad, como material de partida. Sin embargo, no se conoce ningún proceso práctico para preparar estos compuestos. Por tanto, utilizando una reacción de desprotección en la que se usa un derivado de fenol para el grupo carboxilo en la posición 4 de compuestos de 7-amino-3-halogenometilcefem, los inventores establecieron un proceso industrialmente factible para preparar compuestos de 3-halogenometilcefem, así como un proceso con el que pueden prepararse compuestos de 3-tiometilcefem a partir de compuestos de 7-amino-3-halogenometilcefem con alta pureza y alto rendimiento.

El proceso de la invención permite realizar fácilmente la reacción a temperatura ambiente, minimizando los subproductos, y facilitando el aislamiento y purificación de un producto deseado. Es decir, este proceso tiene un uso práctico industrial más alto que la reacción convencional que usa el 7-ACA como material de partida.

También, el proceso de la invención permite preparar compuestos de 3-halogenometilcefem con alta pureza y alto 15 rendimiento, de tal manera que puede ser, con facilidad, industrialmente factible.

Los ejemplos de los grupos mencionados en la memoria descriptiva son como se indican a continuación. Son ejemplos del átomo de halógeno, átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo y átomo de yodo. Son ejemplos de grupo alquilo inferior, grupos alquilo C1-C4 de cadena lineal o de cadena ramificada, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Son ejemplos de grupo arilo, fenilo y naftilo.

Son ejemplos de grupo donante de electrones sustituido en el anillo del grupo bencilo o grupo difenilmetilo representado por R1, hidroxi; metilo, etilo, terc-butilo y grupos alquilo inferior similares; y metoxi, etoxi y grupos alcoxi inferior similares. El grupo difenilmetilo incluye un tipo del grupo que es un grupo fenilo sustituido o sin sustituir enlazado a la molécula mediante una cadena de metileno o heteroátomo. Existen, por ejemplo, p-metoxibencilo, difenilmetilo, 3, 4, 5-trimetoxibencilo, 3, 5-dimetoxi-4-hidroxibencilo, 2, 4, 6-trimetilbencilo y ditolilmetilo.

Los compuestos de 3-halogenometilcefem (1) usados como materiales de partida en la invención, pueden prepararse fácilmente de la siguiente manera, en la que 7-fenilacetamida-3-clorometilcephem-4-carboxilato preparado por un proceso como el que se describe en la bibliografía de Torii et al., Tetrahedron Lett., 23, 2187 (1982) , se somete a desprotección de la cadena lateral de amida en la posición 7, por un proceso como se describe en RECENT ADVANCES IN THE CHEMISTRY OF p-Lactam Antiobiotics pp. 109-124, 1980 editado por G. I. Gregor y .

En la presente invención, los compuestos (1) incluyen la sal del grupo amino en la posición 7. Son ejemplos de la sal, sal de ácido hidrohalogénico, tal como clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sulfato; sal de ácido hidroperhalogénico, tal como perclorato y per y odato; y sulfonatos, tales como p-toluenosulfonato.

Son ejemplos del derivado de fenol usado en la presente invención, fenol, m-cresol o-cresol y p-cresol. Puede usarse cualquier otro compuesto que tenga un grupo hidroxilo fenólico. La cantidad de un derivado de fenol usado en la reacción según se describe es de 1 a 1000 equivalentes, preferiblemente de 5 a 100 equivalentes, con respecto al compuesto (1) . Para facilitar la reacción, puede usarse un ácido según se necesite. Son ejemplos del ácido, ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico; y ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico y ácido trifluoroacético. Puede usarse cualquier otra sustancia que sea ácida. La temperatura de reacción depende de la clase del compuesto (1) y la clase del derivado de fenol, pero 45 normalmente es de 5 a 80 ºC, preferiblemente de 15 a 50 ºC. El tiempo de reacción depende de la clase del compuesto (1) , la clase del derivado de fenol y la temperatura de reacción, pero normalmente se termina en 1 a 5 horas. Si permanece algo de material, el tiempo de reacción puede prolongarse, sin causar problemas.

Como ejemplo de la sal del compuesto (2) , está la sal del compuesto amino en la posición 7 y la sal del ácido carboxílico en la posición 4. Como ejemplos de la sal del grupo amino en la posición 7, están sales del ácido hidrohalogénico, tales como clorhidrato, bromhidrato y yodhidrato; sulfato; sales de ácido hidroperhalogénico, tales como perclorato y per y odato; y sulfonatos, tales como p-toluenosulfonato. Son ejemplos de la sal del ácido carboxílico en la posición 4, sales de metales alcalinos, tales como sodio y potásico; sales de metales alcalinotérreos, tales como calcio; y sal de aluminio. También, puede formarse una sal a partir de una resina de intercambio iónico, junto con el 55 grupo amino en la posición 7 o el ácido carboxílico en la posición 4.

Son ejemplos de disolventes agua, cetonas, tales como acetona; éteres, tales como THF y dioxano; haluros de hidrocarburo, tales como cloruro de metileno y cloroformo; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo y valeronitrilo; y dimetilsulfóxido. Éstos pueden usarse solos o... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar un compuesto de 3-halogenometilcefem de la fórmula (2) o una sal del mismo en la que X1 es un átomo de halógeno, caracterizado por que un grupo protector de ácido carboxílico en la posición 4 de un compuesto de 7-amino-3-halogenometilcefem de la fórmula (1) o una sal del mismo en la que X1 es un átomo de halógeno, y R1 es un grupo bencilo que tiene en un anillo fenilo, un grupo donante de electrones como sustituyente, o un grupo difenilmetilo que puede tener un grupo donante de electrones en un anillo fenilo, se desprotege con un derivado de fenol.

2. A proceso como se ha definido en la reivindicación 1, en el que el grupo donante de electrones es un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-4 o un grupo alcoxi C1-4.