NUEVAS SALES DEL PRINCIPIO ACTIVO RASAGILINA.

Sal de la rasagilina con un ácido de fórmula general I en la que los restos R1 representan,

independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un resto alquilo C1-C4,R2 representa un grupo COOH o un grupo S(O)mH, m es el número 2, 3 ó 4 y n representa un número entero en el intervalo de 0 a 4

Nuevas sales del principio activo rasagilina.

La invención se refiere a nuevas sales del principio activo rasagilina. Las sales también muestran después de un tiempo de almacenamiento prolongado una excelente procesabilidad y después del procesamiento en comprimidos una excelente estabilidad durante el almacenamiento generalmente superior a la de las sales conocidas.

La rasagilina, el enantiómero R(+) de n-propargil-1-aminoindano, es un principio activo conocido desde hace tiempo que se utiliza especialmente para el tratamiento de Parkinson, demencia y Alzheimer. Otras indicaciones se describen, por ejemplo, en los documentos EP-A 436 492 y WO 95/11016, a los que correspondientemente se hace referencia explícita. El compuesto ya está comprendido por la revelación de los documentos DE 1 443 559 y DE 1 443 403. Como compuesto individual, la rasagilina se describe en el documento EP-A 436 492 que da a conocer la rasagilina y sales de adición de ácido en general farmacéuticamente compatibles de las mismas, específicamente el clorhidrato y el tartrato de la rasagilina. Otras sales de la rasagilina se describen en el documento WO 95/11016, concretamente el sulfato, fosfato, mesilato (metanosulfonato), maleato, esilato (etanosulfonato), acetato, fumarato, bromhidrato, tosilato (toluenosulfonato) y benzoato.

Las sales conocidas se producen como polvo cristalino blanco, pero muestran desventajas especialmente después de almacenamiento más prolongado. Así, por ejemplo, el tartrato de rasagilina ya presenta inmediatamente después de la preparación aglomerados no deseados que dificultan el procesamiento. El mesilato, clorhidrato y fosfato de la rasagilina muestran aglomerados semejantes después del almacenamiento incluso en una botella de vidrio cerrada y también pueden mostrar una ligera coloración. Durante el almacenamiento bajo condiciones húmedas (40ºC, 75% de humedad relativa en botella de vidrio abierta), a partir del mesilato, el clorhidrato y la sal de fosfato de la rasagilina se forma un polvo pegajoso que sólo puede procesarse difícilmente. Los aglomerados son molestos durante el procesamiento del principio activo, especialmente durante el procesamiento en fármacos sólidos ya que pueden conducir a faltas de homogeneidad en el fármaco. Se plantean dificultades sobre todo también durante la preparación de comprimidos mediante compresión directa si el principio activo está parcialmente aglomerado.

Aunque las sales de rasagilina conocidas son muy estables durante el almacenamiento en fármacos sólidos, sin embargo se produce una cierta descomposición del principio activo. Además, muchas sales muestran una higroscopicidad no deseada.

En la técnica existe una necesidad de sales de la rasagilina que presenten una estabilidad mejorada durante el almacenamiento y que, por tanto, también puedan procesarse todavía bien después de almacenamiento más prolongado. En formulaciones de fármacos sólidas, las sales deberán ser químicamente al menos tan estables como las sales conocidas, preferiblemente presentar una mayor estabilidad y mostrar una higroscopicidad a ser posible baja.

Correspondientemente, según la invención se ponen a disposición sales de la rasagilina con un ácido de fórmula general I

en la que los restos R¹ representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un resto alquilo C₁-C₄, R² es un grupo COOH o un grupo S(O)_mH, n es un número entero en el intervalo de 0 a 4 y m tiene un valor 2, 3 ó 4.

Según la invención, en el caso de los restos R¹ se trata preferiblemente, independientemente entre sí, de átomos de hidrógeno o grupos metilo, en el caso de todos los restos R¹ se trata lo más preferiblemente de átomos de hidrógeno. El índice m es según la invención preferiblemente 3, de manera que según la invención en el caso de la sal de rasagilina se trata preferiblemente de una sal de disulfonato. El índice n es preferiblemente 0 ó 2. Si R² es un grupo S(O)_mH, n no es preferiblemente 0. Se prefieren muy especialmente según la invención el oxalato de rasagilina y el edisilato de rasagilina (=etanodisulfonato de rasagilina, sal del ácido etanodisulfónico), y lo más preferido según la invención el edisilato de rasagilina.

Según la invención, en el caso de las sales de la rasagilina se trata de monosales o de disales o de mezclas de mono y disales, es decir, uno o ambos grupos ácidos de los diácidos según la invención forman una sal con una molécula de rasagilina. En caso de que estén presentes grupos ácido libres, dado el caso éstos pueden formar sales con otros contraiones farmacéuticamente compatibles habituales como sodio, potasio, etc., o presentarse como grupos ácido libres. Pero según la invención se prefieren las sales de ácido dicarboxílico o las sales de ácido disulfónico de la rasagilina.

Sorprendentemente se encontró que las sales de rasagilina, especialmente el oxalato de rasagilina y el edisilato de rasagilina, se presentan como polvo cristalino blanco que está libre de aglomerados y que tampoco forma aglomerados después de un tiempo de almacenamiento prolongado. Esto es válido sobre todo en el almacenamiento seco, pero especialmente en el edisilato de rasagilina también en el almacenamiento bajo condiciones húmedas. Esto hace posible un procesamiento más sencillo de las sales de rasagilina según la invención, sobre todo también en la preparación de fármacos sólidos como comprimidos y sobre todo en la preparación de comprimidos mediante formación directa de comprimidos.

Por tanto, la invención también se refiere a comprimidos que se preparan mediante formación directa de comprimidos, pero también a gránulos y comprimidos que se preparan mediante un procedimiento de granulación habitual o mediante compactación.

Otra ventaja de las sales de rasagilina según la invención es su solubilidad claramente diferente. Por tanto, el edisilato de rasagilina se disuelve muy rápidamente y bien, lo que lo hace especialmente ventajoso para la formulación de fármacos sólidos de rápida liberación, especialmente de comprimidos de rápida liberación. En comparación, por ejemplo, el oxalato de rasagilina es considerablemente más difícilmente soluble, de manera que el oxalato de rasagilina puede usarse preferiblemente para fármacos de liberación lenta o de liberación retardada. Según la invención, los fármacos con las nuevas sales de rasagilina pueden ser tanto fármacos de liberación rápida como también de liberación retardada o retrasada. Se prefieren fármacos de liberación rápida.

Las sales de rasagilina según la invención pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo o suspendiendo base de rasagilina en un disolvente adecuado y mezclándolo con una disolución o suspensión del diácido correspondiente. Mediante reposo y dado el caso enfriamiento, la sal de rasagilina precipita, que luego puede procesarse posteriormente de modo y manera habitual. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, disolventes orgánicos o mezclas de disolventes en las que el ácido es soluble y la rasagilina es soluble y la sal de rasagilina es insoluble, o disolventes en los que o el ácido o la rasagilina es insoluble y la sal de rasagilina es soluble a mayor temperatura y a menor temperatura. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, disolventes próticos polares como alcoholes, especialmente alcanoles C₁-C₈ como alcanoles C₁-C₄, prefiriéndose especialmente 2-propanol. Mediante estos procedimientos se forman las sales cristalinas.

Si las sales de rasagilina se preparan del modo anterior, se producen con partículas muy finas y con distribución de tamaños estrecha. Especialmente, el edisilato de rasagilina preferido según la invención se produce con partículas muy finas. En las sales así preparadas, especialmente el edisilato de rasagilina según la invención y el oxalato de rasagilina según la invención, pero también en las sales de rasagilina no conocidas según la invención como el tartrato de rasagilina y el mesilato de rasagilina, la proporción de partículas con un tamaño de 250 μm o inferior está generalmente por encima del 90%, preferiblemente por encima del 95%. Las distribuciones de tamaños de partícula preferidas para las sales según la invención, pero también para los tartratos y mesilatos...

1. Sal de la rasagilina con un ácido de fórmula general I

en la que los restos R¹ representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno o un resto alquilo C₁-C₄,

R² representa un grupo COOH o un grupo S(O)_mH,

m es el número 2, 3 ó 4 y

n representa un número entero en el intervalo de 0 a 4.

2. Sal de la rasagilina según la reivindicación 1, en la que todos los restos R¹ representan un átomo de hidrógeno.

3. Sal de la rasagilina según la reivindicación 1 ó 2, en la que n es 0 ó 2.

4. Sal de la rasagilina según la reivindicación 3 seleccionada del edisilato de rasagilina y el oxalato de rasagilina.

5. Fármaco que contiene una sal de la rasagilina según una de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Fármaco según la reivindicación 5, caracterizado porque representa un comprimido.

7. Procedimiento para estabilizar rasagilina en un fármaco que contiene una sal de rasagilina, caracterizado porque como sal de rasagilina se utiliza una sal de la rasagilina según una de las reivindicaciones 1 a 4.