La presente invención se refiere nanopartículas constituidas por a) ácido colomínico o derivados y b) una molécula policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas,

de bajo peso molecular, capaces de actuar como reticulantes iónicos del colomínico o sus derivados estableciendo interacciones de tipo electrostático. Adicionalmente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas, cosméticas, de higiene personal y nutricionales que comprenden dicho sistema de nanopartículas, así como a procedimientos para su preparación y usos del mismo

Nanopartículas de ácido colomínico y derivados.

Sector de la técnica

La presente invención se refiere a sistemas nanoparticulares que pueden ser empleados para la administración de ingredientes activos, las composiciones de dichos sistemas y un procedimiento para su elaboración.

Antecedentes

Los sistemas nanoparticulares, presentan un enorme potencial claramente reconocido en numerosos campos, habiendo despertado un gran interés sobre todo en el campo biomédico (U.S. Food and Drug Administration. Nanotechnology, A Report of the U.S. Food and Drug Administration Nanotechnology Task Forcé, FDA Ed., Rockville, MD, July 2007), (OMS, Initiative for Vaccine Research of the Department of Immunization, Vaccines and Biologicals, WHO/IVB/06.03, WHO Ed., Geneva, Switzerland, April 2006). A pesar de ello, los sistemas nanoparticulares desarrollados hasta la fecha presentan una serie de limitaciones que inducen a la idea general de que es necesario el desarrollo de nuevos sistemas capaces de alcanzar el reto que supone el adecuado aprovechamiento de su reconocido potencial (M. Friede and M.T. Aguado, Advanced Drug Delivery Reviews, 57, 2005, 325-31); (T.G. Park, J.H. Jeong, S.W. Kim, Advanced Drug Delivery Reviews, 58, 2006, 467-486).

Las causas de dichas limitaciones son diversas.

Considerando el caso concreto de las nanopartículas a base de quitosano, polímero citado ampliamente en la literatura como indispensable para la formación de las mismas por reticulación iónica, recientemente se ha señalado la citotoxicidad asociada a dichas nanopartículas de quitosano, que se ha relacionado directamente con la carga eléctrica superficial de estos sistemas (B. Loretz and A. Bernkop-Schnürch, Nanotoxicology, 1, 2007, 139-148). Este tipo de resultados de toxicidad preocupan especialmente a agencias regulatorias como la FDA, la cual cree importante no perder de vista aspectos como la importante carga positiva asociada a algunos sistemas nanoparticulares (U.S. Food and Drug Administration. Nanotechnology, A Report of the U.S. Food and Drug Administration Nanotechnology Task Forcé, FDA Ed., Rockville, MD, July 2007).

Por otro lado, en el caso de nanosistemas destinados a administración sistémica, los problemas de toxicidad y/o efectos adversos o no deseados asociados a la carga superficial o las características propias de los materiales empleados hasta ahora en su desarrollo, cobran especial importancia. De hecho, aunque un sistema con carga neta positiva pueda resultar de gran interés como vehículo de administración tópica, esa carga positiva también puede suponer un problema cuando dichos sistemas llegan a nivel sistémico o bien en el caso de que se administren directamente por vía sistémica ya que, sin duda, dará lugar a hemoaglutinación y otros efectos adversos relacionados con su interacción con componentes naturales del organismo (Kainthan et al., Biomaterials 27, 2006, 5377-5390).

Consideraciones como las anteriormente expuestas han llevado recientemente a sugerir el interés de investigar la aplicación de nanotecnologías a nuevos materiales y desarrollar, de este modo, nuevos sistemas nanoparticulares (U.S. Food and Drug Administration, FDA Consumer magazine, FDA Ed., November-December 2005 Issue, 2005).

Descripción de la invención

En la presente invención se entiende por "nanopartícula" un sistema estable y de características homogéneas, reproducibles y modulables, perfectamente diferenciables de sistemas autoensamblados o complejos, que se forman como resultado de un proceso controlado de entrecruzamiento ionotrópico de ácido colomínico o sus derivados con moléculas polianiónicas o policatiónicas capaces de actuar como reticulantes de los componentes anteriores estableciendo interacciones de tipo electrostático. Fruto de dicho proceso controlado se obtienen nanopartículas de tamaño y carga superficial predeterminadas, homogéneas, ajustables y reproducibles, que pueden comprender además uno o varios ingredientes activos o un elemento o un compuesto adicional.

En la presente invención se entiende por "ingrediente activo" cualquier sustancia que se utiliza en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o que se utiliza para mejorar el bienestar físico y mental de seres humanos y animales, así como aquel compuesto que se destina a destruir, impedir la acción, contrarrestar o neutralizar, cualquier organismo nocivo.

En un aspecto, la presente invención se dirige a nanopartículas que comprenden a) ácido colomínico o derivados, y b) una molécula policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo peso molecular, capaces de actuar como reticulantes de los componentes anteriores estableciendo interacciones de tipo electrostático.

Opcionalmente comprenden además uno o varios polímeros dotados de carga eléctrica, seleccionados entre polianiones o policationes, con la intención de modular la composición o carga eléctrica superficial de las nanopartículas. Dependiendo de la relación de cargas de la composición final se seleccionará como agente reticulante una molécula o mezcla de moléculas de naturaleza catiónica o aniónica.

En un aspecto particular, las nanopartículas tienen un tamaño inferior a 1 micrómetro.

En un aspecto particular, los reticulantes policatiónicos se seleccionan preferentemente entre aminas de bajo peso molecular, espermina, espermidina, o sus sales. En otro aspecto particular, los reticulantes polianiónicos se seleccionan preferentemente entre sales de citrato, tripolifosfato o sulfato.

En otro aspecto particular, los polímeros dotados de carga se seleccionan preferentemente entre sulfatos de dextranos, dextranos cationizados, carragenina, glucomanano, glicosaminoglicanos como hialurónico, heparina o condroitina y sus sales, poliaminoácidos como la polilisina o la poliarginina, proteínas modificadas como gelatina cationizada o gelatina recombinante, atelocolágeno y atelocolágeno cationizado.

En otro aspecto, la invención se dirige hacia las nanopartículas previamente descritas que comprenden además uno o varios ingredientes activos.

Dichos ingredientes activos se seleccionan entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos, compuestos sacarídicos, compuestos lipofílicos, compuestos de ácidos nucleicos o nucleótidos o sus derivados o bien combinaciones de las moléculas citadas.

En otro aspecto, la invención se dirige hacia las nanopartículas previamente descritas que comprenden además un elemento o compuesto destinado a facilitar el seguimiento de dichas nanopartículas tras su aplicación a un ser vivo; asimismo se dirige a nanopartículas que comprenden además un componente con capacidad de interacción específica con determinados componentes biológicos, como un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con especial afinidad por algún tipo de receptor existente en los seres vivos o que haga posible, propicie, facilite o refuerce un efecto biológico, como un adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o inmunoestimulador).

En otro aspecto particular, las nanopartículas comprenden adicionalmente un elemento o compuesto estabilizante, de tipo lipídico, graso u oleoso, lipofílico, sacárídico, derivado de óxido de etileno o compuesto tipo morfolino.

En otro aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento de reticulación iónica para la obtención de dichas nanopartículas que comprende:

a) preparar una disolución acuosa de ácido colomínico o sus derivados,

b) preparar una disolución de una molécula policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo peso molecular dotadas de carga eléctrica, capaces de actuar como reticulantes iónicos del colomínico o sus derivados estableciendo interacciones de tipo electrostático,

c) mezclar las disoluciones de las etapas a y b, y opcionalmente adicionar una disolución de uno o varios polímeros dotados de carga eléctrica con la intención de modular la composición y/o carga eléctrica superficial de las nanopartículas. Dichos polímeros son adicionados a la disolución a) o b), dependiendo de la naturaleza catiónica o aniónica de los mismos, o bien, si tienen carga eléctrica opuesta a la de a) y b), se adicionan a la mezcla resultante de la etapa c).

Dependiendo de la relación de cargas de la composición final se selecciona como agente reticulante una molécula o mezcla de moléculas de naturaleza catiónica o aniónica.

En un aspecto particular, este procedimiento...

1. Nanopartículas que comprenden a) ácido colomínico o derivados, y b) una molécula policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo peso molecular, capaces de actuar como reticulantes iónicos del colomínico o sus derivados estableciendo interacciones de tipo electrostático.

2. Nanopartículas según la reivindicación 1, que comprenden además uno o varios polímeros dotados de carga eléctrica, seleccionados entre polianiones o policationes.

3. Nanopartículas según las reivindicaciones 1 y 2, donde el tamaño es inferior a 1 micrómetro.

4. Nanopartículas según las reivindicaciones anteriores, donde los reticulantes policatiónicos se seleccionan preferentemente entre aminas de bajo peso molecular, espermina, espermidina, o sus sales.

5. Nanopartículas según las reivindicaciones de 1 a 3, donde los reticulantes polianiónicos se seleccionan preferentemente entre sales de citrato, tripolifosfato o sulfato.

6. Nanopartículas según las reivindicaciones de 2 a 5, donde los polímeros dotados de carga que se pueden incorporar opcionalmente, se seleccionan preferentemente entre sulfatos de dextranos, dextranos cationizados, carragenina, glucomanano, glicosaminoglicanos como hialurónico, heparina o condroitina y sus sales, poliaminoácidos como la polilisina o la poliarginina, proteínas modificadas como gelatina cationizada o gelatina recombinante, atelocolágeno y atelocolágeno cationizado.

7. Nanopartículas según las reivindicaciones anteriores, que comprenden además uno o varios ingredientes activos.

8. Nanopartículas según la reivindicación 7, donde los ingredientes activos se seleccionan entre péptidos, proteínas, compuestos lipídicos, compuestos sacarídicos, compuestos lipofílicos, compuestos de ácidos nucleicos o nucleótidos o sus derivados o bien combinaciones de las moléculas citadas.

9. Nanopartículas según las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un elemento o compuesto destinado a facilitar el seguimiento de dichas nanopartículas tras su aplicación a un ser vivo.

10. Nanopartículas según las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un componente con capacidad de interacción específica con determinados componentes biológicos, como un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con especial afinidad por algún tipo de receptor existente en los seres vivos o que haga posible, propicie, facilite o refuerce un efecto biológico, como un adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o inmunoestimulador).

11. Nanopartículas según las reivindicaciones anteriores, que comprenden además un elemento o compuesto estabilizante, de tipo lipídico, graso u oleoso, sacarídico, un derivado de aminoácido o proteico, un derivado de óxido de etileno o un compuesto de tipo morfolino.

12. Nanopartículas según la reivindicación 11, donde el elemento que se incorpora es preferentemente de tipo lipídico, graso u oleoso o lipofílico.

13. Nanopartículas según las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque están en forma liofilizada.

14. Procedimiento de reticulación iónica para la obtención de las nanopartículas según las reivindicaciones de 1 a 13, que comprende:

a) preparar una disolución de ácido colomínico o sus derivados,

b) preparar una disolución de una molécula policatiónica o polianiónica o mezcla de estas moléculas, de bajo peso molecular, capaces de actuar como reticulantes iónicos del colomínico o sus derivados estableciendo interacciones de tipo electrostático,

c) mezclar las disoluciones de las etapas a y b, y

opcionalmente, adicionar una disolución de uno o varios polímeros dotados de carga eléctrica, seleccionados entre polianiones o policationes en la etapa a) o b) o en la mezcla resultante de la etapa c).

15. Procedimiento de reticulación iónica según la reivindicación 14, que comprende además la adición de una disolución de uno o varios ingredientes activos en la etapa a), b) o c) o bien a la nanopartícula resultante del procedimiento.

16. Procedimiento de reticulación iónica según las reivindicaciones 14 y 15, que comprende además una etapa de adición de una disolución de uno o varios elementos o compuestos en la etapa a), b) o c) o bien a la nanopartícula resultante del procedimiento, destinados a facilitar el seguimiento de las nanopartículas tras su aplicación a un ser vivo, o que haga posible, propicie, facilite o refuerce un efecto biológico, como un adyuvante, un inmunomodulador (inmunosupresor o inmunoestimulador) o que tenga capacidad de interacción específica con determinados componentes biológicos, como un anticuerpo, un aptámero o un compuesto con especial afinidad por algún tipo de receptor existente en los seres vivos o compuestos estabilizantes, de tipo sacarídico, de tipo lipofílico, derivado de óxido de etileno o compuesto tipo morfolino.

17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque comprende una etapa adicional en la que se liofilizan las nanopartículas.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, caracterizado porque comprende una etapa adicional en la que se regeneran las nanopartículas liofilizadas.

19. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 13.

20. Composición según la reivindicación 19, para la administración por vía oral, bucal, sublingual, tópica, ocular, nasal, pulmonar, ótica, vaginal, intrauterina, rectal, entérica o parenteral.

21. Una composición cosmética o de higiene personal que comprende un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

22. Composición según reivindicación 21, para la administración sobre piel, sistema piloso y capilar, uñas, labios, órganos genitales externos, dientes o mucosas.

23. Composición según las reivindicaciones 21 y 22, que comprende además agentes emolientes, conservantes, sustancias de fragancia, agentes antiacné, agentes antifúngicos, antioxidantes, desodorantes, antitranspirantes, agentes contra la caspa, despigmentantes, agentes blanqueadores, agentes antiseborreicos, tintes, bronceadores, absorbentes de luz UV, o enzimas.

24. Una composición nutricional que comprende un sistema como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

25. Uso de nanopartículas como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en la preparación de un medicamento.

26. Uso según reivindicación 25, donde el medicamento es para terapia génica, silenciamiento o interferencia genética, o vacunación genética.

27. Uso de las nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento destinado al tratamiento o prevención de enfermedades en seres humanos o animales con el fin de restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas ejerciendo una acción farmacológica, inmunológica o metabólica.

28. Uso de las composiciones según las reivindicaciones 21 a 23 con la finalidad de higiene y limpieza o de estética, o con el fin de perfumar, modificar el aspecto de la superficie corporal o corregir olores corporales o protegerla o mantenerla en buen estado.

29. Uso de las nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un medicamento para transferir, in vivo o ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico, tal y como un fragmento de ácido nucleico, a células humanas o animales o a cultivos celulares primarios o modificados.

30. Uso de las nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 13 para preparar una composición para manipular o alterar las características biológicas de cultivos celulares, incluyendo dicha manipulación la expansión o activación de poblaciones celulares y la adaptación de células para su asociación efectiva a productos sanitarios tales como micropartículas o microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables, así como el posterior empleo de dichas células o grupos celulares para obtener un efecto terapéutico, diagnóstico, preventivo, o con fines regenerativos, o bien para modificar la producción de compuestos por células con fin de producción biotecnológica.

31. Uso de las nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 13 para acondicionar, modificar o restablecer las características de agua, alimentos o suplementos nutricionales, así como para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades organolépticas o mejorar la estabilidad de los mismos y para facilitar o hacer posible la administración de alimentos o nutrientes a seres vivos.

32. Uso de las nanopartículas según las reivindicaciones 1 a 13 para acondicionar, preservar, proteger o modificar las características de productos industriales, así como para modificar, corregir o introducir nuevas propiedades en los mismos o mejorar su estabilidad.