Un compuesto de la fórmula IV-P

Moduladores de receptores 5-HT periféricos.

Campo de la invención

La invención se refiere a moduladores de los receptores 5-HT periféricos, particularmente de los receptores 5-HT4, siendo dichos moduladores esencialmente selectivos para los receptores 5-HT periféricos en comparación con los receptores del sistema nervioso central (SNC). La invención tiene en cuenta el tratamiento, entre otros, de trastornos gastrointestinales, trastornos del tracto urinario inferior, y trastornos cardiovasculares sin efectos secundarios relacionados con la actividad del SNC, según las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

La 5-hidroxitriptamina (5-HT) es una importante molécula de señalización en el cuerpo humano, y tiene importantes efectos tanto como neurotransmisor como molécula de señalización que actúa localmente por ejemplo con efectos vasoactivos. Durante los últimos 20 años se han identificado 14 receptores 5-HT diferentes y se han clasificado en 7 subgrupos diferentes (5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ y 5-HT₇), basados en criterios estructurales y farmacológicos así como en propiedades de transducción de señales. Una diversidad adicional surge, por ejemplo, del corte y empalme alternativo, por ejemplo de los receptores 5-HT₄ (por ejemplo 5-HT_4(a), 5-HT_4(b)) y 5-HT₇, y del RNA editor por ejemplo de los receptores 5-HT_2C. Se ha encontrado que la 5-HT₄ desempeña un papel central en enfer- medades de órganos como el corazón, el sistema gastrointestinal, la vejiga urinaria y el sistema nervioso central (SNC).

Se ha encontrado que los moduladores, agonistas y también antagonistas, del receptor 5-HT₄, son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como la enfermedad de reflujo gastroesofágico, enfermedad gastrointestinal, trastorno de la motilidad gástrica, dispepsia no ulcerosa, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, dispepsia, esofagitis, enfermedad gastroesofágica, náuseas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, trastorno cognitivo, emesis, migraña, enfermedad neurológica, dolor, y trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardíaca y arritmia cardíaca. Además, para la profilaxis o tratamiento de trastornos gastrointestinales adecuados y para los síntomas del síndrome del intestino irritable, incluyendo dolor abdominal y perturbación de la motilidad del colon.

Puesto que los receptores 5-HT₄ están localizados tanto dentro como fuera del SNC, los agonistas y antagonistas del receptor 5-HT₄ tendrán efectos tanto dentro como fuera del SNC, a menos que su diseño evite su acceso o haga que se localicen preferiblemente en solamente uno de estos compartimentos. Cuando se dirigen a los receptores 5-HT₄ localizados fuera del SNC, los efectos sobre los receptores dentro del SNC pueden representar efectos secundarios indeseables del tratamiento, y viceversa. La presente invención intenta evitar este problema presentando agonistas y antagonistas del receptor 5-HT₄ que no atravesarán la barrera hematoencefálica y por tanto que no tendrán acceso a los receptores 5-HT₄ localizados dentro del SNC.

Además, el problema de la pobre actuación sobre la diana de los ligandos del receptor 5-HT se agrava por el hecho de que la actividad del receptor disminuye después de una unión frecuente. Además en este contexto es indeseable la unión no buscada o no selectiva.

Se conocen varios moduladores con afinidad para los receptores 5-HT₄ en el actual estado de la técnica. Esto incluye agonistas, antagonistas y agonistas parciales. Los moduladores de los receptores 5-HT₄ están actualmente en desarrollo activo como fármacos potenciales.

El documento US 6.552.046 describe la modificación del nitrógeno piperidinílico de la cisaprida con un resto en el que un grupo ácido puede estar en estrecha proximidad al nitrógeno básico. Además, a pesar de reconocer que la cisaprida tiene efectos secundarios sobre el SNC, modifica la cisaprida con un resto éster con el fin de evitar el citocromo P-450 debido a la degradación del éster por las esterasas. Más sorprendentemente, el documento US 6.552.046 observa que la cisaprida entra en el sistema nervioso central y se une a los receptores 5-HT₄, indicando que la cisaprida puede tener efectos mediados centralmente. Indica además que los compuestos del documento US 6.552.046 se pueden utilizar en el tratamiento de: 1) trastornos cognitivos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer; 2) trastornos de comportamiento, incluyendo esquizofrenia, manías, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastornos por el uso de sustancias psicoactivas; 3) trastornos del estado de ánimo, incluyendo depresión y ansiedad; y 4) trastornos del control de la función autonómica, incluyendo hipertensión esencial y trastornos del sueño.

El documento US 6.624.163 (Pfizer) describe imidazopiridinas como moduladores de 5-HT₄. Particularmente, ninguna de las realizaciones de la invención comprende un resto ácido. Este intento reciente en el área de los moduladores de 5-HT no indica los medios de diferenciación entre los trastornos del SNC relacionados con 5-HT y los trastornos gastrointestinales o cardíacos. Los nuevos compuestos se destinan a todo, desde las enfermedades neurológicas hasta la acidez de estómago. Cada una de las realizaciones del documento US 6.624.163 son sustratos adecuados para la modificación con un resto ácido según la presente invención.

El documento US 6.632.827 busca reducir los efectos secundarios con el uso de una forma ópticamente pura de norcisaprida en el tratamiento de los trastornos gastrointestinales, pero relacionada también ella misma con los serios efectos secundarios asociados sobre el SNC, tales como pérdida de memoria, trastornos del sueño, depresión, y ansiedad psicoactiva. Cada una de las realizaciones del documento US 6.632.827 son sustratos adecuados para la modificación con un resto ácido según la presente invención.

El documento US 2001/0031751 proporciona nuevos antagonistas de 5-HT₄, pero no busca diferenciar los receptores localizados en el SNC de los receptores localizados periféricamente y por tanto intenta su uso tanto en los trastornos del SNC como en los trastornos gastrointestinales o cardiovasculares. Particularmente, ninguna de las realizaciones de la invención comprende un resto ácido. Cada una de las realizaciones del documento US 2001/0031751 son sustratos adecuados para la modificación con un resto ácido según la presente invención.

Sanger et al., 1998 describen un nuevo antagonista del receptor 5-HT4 (SB-207266) que en un estudio piloto redujo los síntomas del síndrome del intestino irritable. Se examinó la capacidad de SB-207266 para antagonizar en el receptor humano 5-HT4 (intestino humano aislado) y para afectar a los mecanismos del peristaltismo (íleo aislado de cobaya) y de la defecación (ratones conscientes, alimentados).

Sumario de la invención

El alcance de la presente invención está limitado por las reivindicaciones adjuntas.

Un objeto principal de la invención es proporcionar moduladores del receptor 5-HT₄ selectivos para los receptores periféricos, esencialmente para la exclusión de la administración a los receptores localizados en el SNC. La invención consigue esto modificando los moduladores existentes y permite el diseño y preparación de nuevos moduladores que comprenden un resto ácido de forma que el modulador es incapaz de cruzar la barrera hematoencefálica.

Una característica esencial de los moduladores de 5-HT, particularmente los moduladores de 5-HT4, es la presencia de un nitrógeno básico. En la presente invención se ha encontrado que la presencia de un resto ácido, particularmente aquel en que el hidrógeno ácido del resto ácido está separado al menos por 2 átomos del nitrógeno básico, mejora notablemente la selectividad de estos moduladores para los receptores 5-HT periféricos en comparación con los del sistema nervioso central. En la presente invención se han modificado los moduladores de 5-HT existentes y se han preparado moduladores completamente nuevos de 5-HT de la fórmula IV-P, véase más adelante, que, debido a que comprenden tanto un resto ácido como un nitrógeno básico, proporcionarán un mejor tratamiento de las enfermedades afectadas por la modulación de los receptores 5-HT periféricos y con efectos...

1. Un compuesto de la fórmula IV-P

en la que L está ausente o se selecciona del grupo que consiste en alquilo C_1-10 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido, alquenilo C_2-10 opcionalmente sustituido, alquinilo C_2-10 opcionalmente sustituido, alquilamina C_1-10, alcoxi C_1-10, alqueniloxi C_2-10, alquiniloxi C_2-10, alcoxi C_1-10-carbonilo, alqueniloxi C_2-10-carbonilo, alquiniloxi C_2-10-carbonilo; y

A se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-OR¹, -OP(O)OR²OR², -P(O)OR²OR², -SO₂OR², SO₃H, OSO₃H, y PO₃H; donde R¹ yR² se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, M, alquilo C_1-15, cicloalquilo C_3-8, arilo, y R^1,2 donde R^1,2 es R'-O-C(O)-R'', R'-O-C(O)-O-R'', R'-C(O)-O-R'', donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_1-15, cicloalquilo C_3-8 y arilo;

R ¹³ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, NH₂, y alquilo C_1-6; y

R¹⁶ se selecciona del grupo que consiste en H, halógeno, OH, O-alquilo C_1-6, y alquilo C_1-6.

2. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una composición que comprende dicho compuesto o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cardiovascular.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1, o de una composición que comprende dicho compuesto o una sal de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno gastrointestinal o de un trastorno del tracto urinario inferior.

4. El uso según la reivindicación 2, en el que el trastorno cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en taquicardia, bradicardia, cardioexcitación, cardiodepresión, arritmia, fibrilación, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular paroxística (PSVT), tromboembolias y VTE.

5. El uso según la reivindicación 3, en el que el trastorno gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste en síndrome del intestino irritable; trastornos de hipomotilidad gastrointestinal; reflujo gastro-esofágico, tal como acidez de estómago o esofagitis leve; dispepsia funcional o no ulcerosa; gastroparesia; náuseas y vómitos; saciedad precoz en los ancianos; síndrome paraneoplásico de gastroparesia asociada a VIH; retrasos en el vaciado gástrico inducido por fármacos y obstrucciones intestinales funcionales, tales como obstrucciones intestinales causadas por cáncer pancreático o fármacos; y emesis.