Compuestos de pirimidina que inhiben la quinasa de linfoma anaplásico.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero, o una mezcla de los mismos,

en donde:

X se selecciona de -CH2-, -N(H)-, -O-, o -S-;

V está ausente o se selecciona de -CH2-, -O-, -S-, o -NH-; en donde si V es -O-, -S- o -NH-, entonces r es 1 y q es 1;

el subíndice p se selecciona de 0, 1, 2, o 3, en donde X es CH2 si p es 0;

el subíndice q se selecciona de 0 o 1;

el subíndice r se selecciona de 0 o 1;

el símbolo indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o doble;

Z es un arilo de C6-C10 o un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde el arilo de C6-C10 o el heteroarilo de 5-10 miembros están sin sustituir o están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de -Z', -O-Z', -S-Z', -NH-Z', -CH2Z', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -alquilo de (C1-C6), -alquenilo de (C2-C6), -alquinilo de (C2-C6), -alquileno de (C1-C4)-OH, -NH2, -NH(alquilo de (C1-C4)), -N(alquilo de (C1-C4))2, - C(≥O)NH2, -C(≥O)NH(alquilo de (C1-C4)), -C(≥O)N(alquilo de (C1-C4))2, -C(≥O)NH-Z', -SO2NH2, - SO2NH(alquilo de (C1-C4)), -SO2N(alquilo de (C1-C4))2, -SO2NH-Z', -NHSO2-alquilo de (C1-C4), -NHSO2-Z', - NHC(≥O)-alquilo de (C1-C4), -NHC(≥O)-Z', -SO2-alquilo de (C1-C4), -SO2-Z', -SO-alquilo de (C1-C4), -alquileno de (C1-C4)-NH-C(≥O)-alquilo de (C1-C4), -CF3, -C(≥O)-alquilo de (C1-C4), -CO2H, -C(≥O)-Z', -C(≥O)-O-alquilo de (C1-C4), -C(≥O)NH-alquileno de (C1-C4)-NH2, -C(≥O)NH-alquileno de (C1-C4)-NH(alquilo de (C1-C4)), - C(≥O)NH-alquileno de (C1-C4)-N(alquilo de (C1-C4))2, -alquileno de (C1-C4)-C(≥O)-alquilo de (C1-C4), -alquileno de (C1-C4)-C(≥O)-O-alquilo de (C1-C4), -alquileno de (C1-C4)-C(≥O)-OH, -OH, -O-alquilo de (C1-C6), -SH, -Salquilo de (C1-C6), -OCF3, o -OCHF2; y dos sustituyentes adyacentes en el arilo de C6-C10 o el heteroarilo de 5- 10 miembros se pueden unir para formar un anillo de 5 o 6 miembros que comprende 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; y además en donde el arilo de C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros pueden ser monocíclicos o bicíclicos y además en donde ambos anillos de un arilo de C6-C10 bicíclico o un heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico pueden ser aromáticos o uno de los anillos puede estar parcialmente saturado y el otro anillo puede ser aromático y bien el anillo parcialmente saturado o el anillo aromático pueden estar unidos a V, si está presente, o al átomo de C que lleva Rb y Rb' si V no está presente, o al átomo de C que lleva Ra y Ra' si V no está presente y q es 0, o al átomo de N unido al C(≥O) si V no está presente, q es 0, y r es 0; y además en donde, el anillo parcialmente saturado de un arilo de C6-C10 bicíclico o un heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico puede incluir un miembro de anillo -C(≥O).

Compuestos de pirimidina que inhiben la quinasa de linfoma anaplásico Referencias cruzadas a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de, y la prioridad sobre, la solicitud provisional en los Estados Unidos No. 61/333.623, presentada el 11 de mayo, 2010.

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad quinasa de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) , y composiciones que incluyen compuestos que inhiben ALK. Los compuestos y composiciones se pueden usar para tratar enfermedades o afecciones moduladas por ALK tal como cáncer y se pueden usar para tratar trastornos neurológicos tal como depresión y son especialmente útiles en tratar pacientes con cánceres que expresan ALK modificada o cánceres relacionados con la expresión de ALK. Por ejemplo, los compuestos y composiciones son especialmente útiles en tratar cánceres que son positivos para las proteínas de fusión de ALK EML4-ALK y/o NPM-ALK o tienen mutaciones puntuales que activan la quinasa en la proteína ALK así como amplificaciones del locus ALK en el cromosoma 2p23.

Antecedentes de la invención ALK es un receptor tirosina quinasa conservada entre especies y desempeña un papel clave en el crecimiento y diferenciación de tejidos neurales en el embrión en desarrollo. El receptor pertenece a la superfamilia del receptor de insulina y se identificó inicialmente como un miembro de una novedosa proteína de fusión intracelular con actividad quinasa constitutiva en linfoma anaplásico de células granes (ALCL) . Bischof, D. et al., "Role of the Nucleophosmin (NPM) Portion of the Non-Hodgkin's Lymphoma-Associated NPM-Anaplastic Lymphoma Kinase Fusion Protein in Oncogenesis", Molecular and Cellular Biology. 17, 2312-2325 (1997) ; Pulford, K. et al., "The Emerging Normal and Disease-Related Roles of Anaplastic Lymphoma Kinase", Cell Mol Life Sci. 61, 2939-2953 (2004) . Estudios posteriores han identificados proteínas de fusión de ALK en linfomas difusos de células B grandes, histiocitosis sistémica, tumores miofibroblásticos inflamatorios, cánceres de mama, carcinomas colorrectales y cánceres de pulmón no microcíticos. Morris, S. W. et al., "Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin's Lymphoma", Science (Nueva York, N.Y. 263, 1281-1284 (1994) ) ; Lawrence, B. et al., "TPM3-ALK and TPM4-ALK Oncogenes in Inflammator y Myofibroblastic Tumors", The American Journal of Pathology. 157, 377-384 (2000) ; Touriol, C. et al., "Further Demonstration of the Diversity of Chromosomal Changes Involving 2p23 in ALK-Positive Lymphoma: 2 Cases Expressing ALK Kinase Fused to CLTCL (Clathrin Chain Polypeptide-Like) ", Blood. 95, 3204-3207 (2000) ; Soda, M. et al., "Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer", Nature. 448, 561-566 (2007) ; Lin, E. et al., "Exon Array Profiling Detects EML4-ALK Fusion in Breast, Colorectal, and Non-Small Cell Lung Cancers", Mol Cancer Res. 7, 1466-1476 (2009) . Además, recientemente se han descrito mutaciones puntuales activadoras, así como amplificación de ADN genómico y sobreexpresión de ALK en neuroblastomas. Mosse, Y. P. et al., "Identification of ALK as a Major Familial Neuroblastoma Predisposition Gene", Nature. 455, 930-935 (2008) .

Usando inmunotinción y otros métodos, se ha encontrado que el 60-80% de los ALCL son positivos para fusiones de ALK. Morris, S. W. et al., "Fusion of a Kinase Gene, ALK, to a Nucleolar Protein Gene, NPM, in Non-Hodgkin's Lymphoma", Science (Nueva York, N.Y. 263, 1281-1284 (1994) ) ; Ladanyi, M. et al., "Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction for the Ki-1 Anaplastic Large Cell Lymphoma-Associated t (2;5) Translocation in Hodgkin's Disease", The American Journal of Pathology. 145, 1296-1300 (1994) . Las células de ALCL positivas para ALK expresan la proteína de superficie CD30 y muestran un fenotipo de células T citotóxicas o nulo. Esta entidad de linfoma se clasifica ahora oficialmente como ‘ALCL positivo para ALK’ en la clasificación de la OMS de NHL.

Más recientemente, se ha identificado ALK en un subconjunto de paciente de carcinoma de pulmón no microcítico (NSCLC) . En 2006, el análisis genético de un paciente con NSCLC llevó al descubrimiento de un gen fusión novedoso entre los genes de la proteína similar 4 a la proteína asociada a microtúbulos de equinodermo (EML4) y la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) . La actividad oncogénica de EML4-ALK requiere el dominio de hélice superenrollada N-terminal en EML4 que produce la dimerización constitutiva y, por tanto, la activación de la proteína de fusión. Soda, M. et al., "Identification of the Transforming EML4-ALK Fusion Gene in Non-Small-Cell Lung Cancer", Nature. 448, 561-566 (2007) . Puesto que ambos genes EML4 y ALK están mapeados próximamente en una dirección opuesta al mismo brazo corto del cromosoma humano 2, una pequeña inversión cromosómica que implica a los dos genes es posible que sea el mecanismo subyacente para la generación de la fusión génica, que se evidenció de hecho por análisis tanto de hibridación in situ de fluorescencia (FISH) como PCR genómica.

El documento US 2009/286778 se refiere a compuestos macrocíclicos, y composiciones de los mismos así como a métodos de usar los mismos para el tratamiento de enfermedades asociadas a quinasa Janus y/o quinasa de linfoma anaplásico (JAK/ALK) incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, trastornos de la piel, trastornos proliferativos mieloides, así como cáncer.

El documento US 2008/234303 se refiere a derivados de pirimidina novedosos que son útiles en el tratamiento de crecimiento celular anormal, tal como cáncer, en mamíferos. El documento US 2008/234303 también se refiere a un método de usar tales compuestos en el tratamiento de crecimiento celular anormal en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos.

El documento WO 2009/131687 se dirige a análogos basados en pirimidina, pirrolopirimidina y purina que actúan como inhibidores de la tirosina quinasa de bazo (syk) y/o quinasas JAK. El documento WO 2009/131687 también se dirige a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de pirimidina y métodos de usar los compuestos o composiciones para tratar una afección caracterizada por trombosis indeseada. El documento WO 2009/131687 también se dirige a métodos de hacer los compuestos descritos en la misma.

Compendio de la invención En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero, o una mezcla de los mismos,

en donde:

X se selecciona de -CH2-, -N (H) -, -O-, o -S-;

V está ausente o se selecciona de -CH2-, -O-, -S-, o -NH-; en donde si V es -O-, -S-o -NH-, entonces r es 1 y q es 1;

el subíndice p se selecciona de 0, 1, 2, o 3, en donde X es CH2 si p es 0;

el subíndice q se selecciona de 0 o 1;

el subíndice r se selecciona de 0 o 1;

el símbolo indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o doble;

Z es un arilo de C6-C10 o un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde el arilo de C6-C10 o el heteroarilo de 5-10 miembros están sin sustituir o están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de -Z', -O-Z', -S-Z', -NH-Z', -CH2Z', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -alquilo de (C1-C6) , -alquenilo de (C2-C6) , -alquinilo de (C2-C6) , -alquileno de (C1-C4) -OH, -NH2, -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -C (=O) NH-Z', -SO2NH2, -SO2NH (alquilo de (C1-C4) ) , -SO2N (alquilo de (C1C4) ) 2, -SO2NH-Z', -NHSO2-alquilo de (C1-C4) , -NHSO2-Z', -NHC (=O) -alquilo de (C1-C4) , NHC (=O) -Z', -SO2-alquilo de (C1-C4) , -SO2-Z', -SO-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -NH-C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CF3, -C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CO2H, -C (=O) -Z', -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH2, -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -alquileno de (C1-C4) -C (=O)

alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -OH, -OH, -O-alquilo de (C1-C6) , -SH, -S-alquilo de (C1-C6) , -OCF3, o -OCHF2; y dos sustituyentes adyacentes en el arilo de C6-C10 o el

heteroarilo de 5-10 miembros se pueden unir para formar un anillo de 5 o 6 miembros que comprende 0, 1 o... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero, o una mezcla de los mismos,

en donde:

X se selecciona de -CH2-, -N (H) -, -O-, o -S-;

V está ausente o se selecciona de -CH2-, -O-, -S-, o -NH-; en donde si V es -O-, -S-o -NH-, entonces r es 1 y q es 1;

el subíndice p se selecciona de 0, 1, 2, o 3, en donde X es CH2 si p es 0;

el subíndice q se selecciona de 0 o 1;

el subíndice r se selecciona de 0 o 1;

el símbolo indica que el enlace puede ser un enlace sencillo o doble;

Z es un arilo de C6-C10 o un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, en donde el arilo de C6-C10 o el heteroarilo de 5-10 miembros están sin sustituir o están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de -Z', -O-Z', -S-Z', -NH-Z', -CH2Z', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -alquilo de (C1-C6) , -alquenilo de (C2-C6) , -alquinilo de (C2-C6) , -alquileno de (C1-C4) -OH, -NH2, -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -C (=O) NH-Z', -SO2NH2,

SO2NH (alquilo de (C1-C4) ) , -SO2N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -SO2NH-Z', -NHSO2-alquilo de (C1-C4) , -NHSO2-Z', NHC (=O) -alquilo de (C1-C4) , -NHC (=O) -Z', -SO2-alquilo de (C1-C4) , -SO2-Z', -SO-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -NH-C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CF3, -C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CO2H, -C (=O) -Z', -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH2, -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH (alquilo de (C1-C4) ) , C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -OH, -OH, -O-alquilo de (C1-C6) , -SH, -Salquilo de (C1-C6) , -OCF3, o -OCHF2; y dos sustituyentes adyacentes en el arilo de C6-C10 o el heteroarilo de 510 miembros se pueden unir para formar un anillo de 5 o 6 miembros que comprende 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; y además en donde el arilo de C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros pueden ser monocíclicos o bicíclicos y además en donde ambos anillos de un arilo de C6-C10 bicíclico o un heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico pueden ser aromáticos o uno de los anillos puede estar parcialmente saturado y el otro anillo puede ser aromático y bien el anillo parcialmente saturado o el anillo aromático pueden estar unidos a V, si está presente, o al átomo de C que lleva Rb y Rb’ si V no está presente, o al átomo de C que lleva Ra y Ra’ si V no está presente y q es 0, o al átomo de N unido al C (=O) si V no está presente, q es 0, y r es 0; y además en donde, el anillo parcialmente saturado de un arilo de C6-C10 bicíclico o un heteroarilo de 5 a 45 10 miembros bicíclico puede incluir un miembro de anillo -C (=O) ; Z’ es un arilo de C6-C10, un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, o un heterociclilo de 5-7 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el arilo de C6-C10, el heteroarilo de 5-10 miembros o el heterociclilo de 5-7 miembros están sin sustituir o están opcionalmente sustituidos con 1 o 2, sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -alquilo de (C1-C6) , -alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , -alquileno de (C1-C4) -OH, -NH2, -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo de (C1-C4) ) , -SO2N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -NHSO2-alquilo de (C1-C4) , -NHC (=O) -alquilo de (C1-C4) , -SO2-alquilo de (C1-C4) , SO-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -NH-C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CF3, -C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CO2H, -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH2, -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -alquileno de (C1-C4) -C (=O) alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -OH, -OH, -Oalquilo de (C1-C6) , -SH, -S-alquilo de (C1-C6) , -OCF3, o -OCHF2;

Ra y Ra’ están ausentes si r es 0 o se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de (C1-C6) , -C≡N, -OH, o -CF3; o Ra y Ra’ pueden representar juntos un =O; o Ra y Ra’ se pueden juntar para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 miembros;

Rb y Rb’ están ausentes si q es 0 o se seleccionan independientemente de -H, -alquilo de (C1-C6) , -C≡N, -OH, o -CF3; o Rb y Rb’ pueden representar juntos un =O; o Rb y Rb’ se pueden juntar para formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 miembros;

Rc se selecciona de -H, -alquilo de (C1-C6) , -CF3, -F, -Cl, -Br, o -I;

Rd se selecciona de -H, -alquilo de (C1-C6) , -CF3, -F, -Cl, -Br, o -I;

Re y Re’ se seleccionan independientemente de -H, o -alquilo de (C1-C6) ;

W es un arilo de C6-C10, un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, o un heterociclilo de 5-7 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el arilo de C6-C10, el heteroarilo de 5-10 miembros o el heterociclilo de 5-7 miembros están sin sustituir o están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes independientemente seleccionados de -W', -O-W', -S-W', -CH2-W', -N (H) -W', -O-CH2-W’, -C (=O) -W', -C (=O) NH-W’, -SO2NH-W', -NHSO2-W', -NHC (=O) -W', -SO2-W', -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -alquilo de (C1-C6) , -alquenilo de (C2-C6) , -alquinilo de (C2-C6) , -alquileno de (C1-C4) -OH, -NH2, -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -SO2NH2, SO2NH (alquilo de (C1-C4) ) , -SO2N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -NHSO2-alquilo de (C1-C4) , -NHC (=O) -alquilo de (C1-C4) , -SO2-alquilo de (C1-C4) , -SO-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -NH-C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CF3, C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CO2H, -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH2, -C (=O) NHalquileno de (C1-C4) -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -OH, -OH, -O-alquilo de (C1-C6) , -SH, -S-alquilo de (C1-C6) , -OCF3, o -OCHF2; y dos sustituyentes adyacentes en el arilo de C6-C10 o el heteroarilo de 5-10 miembros se pueden unir para formar un anillo de 5 o 6 miembros que comprende 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N o S; y además en donde el arilo de C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros pueden ser monocíclicos o bicíclicos y además en donde ambos anillos de un arilo de C6-C10 bicíclico o un heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico pueden ser aromáticos o uno de los anillos puede estar parcialmente saturado y el otro anillo puede ser aromático y bien el anillo parcialmente saturado o el anillo aromático pueden estar unidos al átomo de N al que se une W; y además en donde, el anillo parcialmente saturado de un arilo de C6-C10 bicíclico o un heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico puede incluir un miembro de anillo -C (=O) y el heterociclilo de 5-7 miembros puede incluir un miembro de anillo -C (=O) ;

W’ es un arilo de C6-C10, un heteroarilo de 5-10 miembros que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, S o N, o un heterociclilo de 5-7 miembros que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados de O, S o N, en donde el arilo de C6-C10, el heteroarilo de 5-10 miembros o el heterociclilo de 5-7 miembros están sin sustituir o están opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br, -I, -C≡N, -NO2, -alquilo de (C1-C6) , -alquenilo de (C2-C6) , alquinilo de (C2-C6) , -alquileno de (C1-C4) -OH, -NH2, -NH (alquilo de (C1-C4) ) , -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, C (=O) NH2, -C (=O) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -SO2NH2, -SO2NH (alquilo de (C1-C4) ) , -SO2N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -NHSO2-alquilo de (C1-C4) , -NHC (=O) -alquilo de (C1-C4) , -SO2-alquilo de (C1-C4) , SO-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -NH-C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CF3, -C (=O) -alquilo de (C1-C4) , -CO2H, -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -NH2, -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) NH (alquilo de (C1-C4) ) , -C (=O) NH-alquileno de (C1-C4) -N (alquilo de (C1-C4) ) 2, -alquileno de (C1-C4) -C (=O) alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -O-alquilo de (C1-C4) , -alquileno de (C1-C4) -C (=O) -OH, -OH, -Oalquilo de (C1-C6) , -SH, -S-alquilo de (C1-C6) , -OCF3, o -OCHF2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde p es 2.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde r es 1.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde V está ausente, o: en donde V es -O-, o: en donde V es -CH2-.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde X es -CH2-.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde q es 0, o:

en donde q es 1 y Rb y Rb’ se seleccionan independientemente de -H, -CH3, o Rb y Rb’, tomados juntos, representan un =O.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un estereoisómero del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del estereoisómero, o una mezcla de los mismos, en donde el símbolo indica que el átomo de carbono quiral al que el

está unido puede tener la estereoquímica R, la estereoquímica S, o puede ser una mezcla de compuestos con la estereoquímica R y S en donde la mezcla puede ser racémica, o la mezcla puede incluir una mayor cantidad de compuestos con la estereoquímica R comparada a la cantidad de compuesto con la estereoquímica S, o la mezcla puede incluir mayor cantidad de compuestos con la estereoquímica S comparada con la cantidad de compuestos con la estereoquímica R.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en donde el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula IIA:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

en donde el compuesto de fórmula II es un compuesto de fórmula IIB:

9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde Re y Re’ se seleccionan independientemente de -H o -CH3, preferiblemente en donde Re y Re’ son ambos -H.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde Ra y Ra’ se seleccionan independientemente de -H o -CH3, preferiblemente en donde Ra y Ra’ son ambos -H.

11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde Rc se selecciona de -H o -CH3, preferiblemente en donde Rc es -H.

12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde Rd se selecciona de -H o -CH3, preferiblemente en donde Rd es -H.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde r es 0.

14. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 13, en donde q es 0.

15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14,

en donde (A) Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, naftilo, indanilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4, 4a, 8a-hexahidroquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxinilo, piridacinilo, piracinilo, indazolilo, isotiazolilo, u oxazolilo, sin sustituir o sustituido o:

en donde (B) Z es fenilo, piridilo, pirimidinilo, naftilo, indanilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4, 4a, 8a-hexahidroquinolinilo, o 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxinilo, sin sustituir o sustituido.

16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Z es un fenilo sin sustituir o sustituido, preferiblemente en donde Z se selecciona de en donde el símbolo cuando se dibuja a través de un enlace indica el punto de unión al resto de la molécula.

17. El compuesto de la reivindicación 15, en donde Z se selecciona de molécula.

18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde Z está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -Z’, u -OZ’, preferiblemente en donde Z es fenilo y Z’ es un fenilo opcionalmente sustituido.

19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18,

en donde (A) W es un fenilo, piridilo, pirimidinilo, naftilo, indanilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, isoindolin-1-onilo, indolinilo, pirazolilo, pirinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4, 4a, 8a-hexahidroquinolinilo, 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxinilo, piridacinilo, piracinilo, indazolilo, isotiazolilo, u oxazolilo, sin sustituir o sustituido, o:

en donde (B) W es un fenilo, piridilo, pirimidinilo, naftilo, indanilo, 2, 3-dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo,

benzotiofenilo, indolilo, tiazolilo, imidazolilo, imidazo[1, 2-a]piridilo, isoindolin-1-onilo, indolinilo, pirazolilo, pirinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1, 2, 3, 4, 4a, 8a-hexahidroquinolinilo, o 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxinilo, sin sustituir o sustituido, o:

en donde (C) W es un fenilo, piridilo, indolilo, isoindolin-1-onilo, indolinilo, pirazolilo, pirinonilo, quinolinilo, 10 isoquinolinilo, o 2, 3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxinilo, sin sustituir o sustituido, o:

en donde (D) W se un fenilo sin sustituir o sustituido, o en donde (E) W se selecciona de 15

en donde el símbolo cuando se dibuja a través de un enlace indica el punto de unión al resto de la

molécula, o:

5

en donde (F) W está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado de -W’, -O-W’, -CH2-W’, N (H) -W’, -O-CH2-W’, o -C (=O=-W’, o:

10 en donde (G) W es un fenilo sustituido con al menos un grupo -O-alquilo de (C1-C6) .

20. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-20 y al menos un excipiente, soporte o diluyente farmacéuticamente aceptable.

22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-20 o la composición farmacéutica de la reivindicación 21

para su uso en el tratamiento del cáncer. 10

23. El compuesto o composición para uso según la reivindicación 22,

en donde (A) el cáncer expresa una proteína de fusión de ALK, preferiblemente en donde la proteína de fusión de ALK es la proteína de fusión EML4-ALK o la proteína de fusión NPM-ALK, o:

en donde (B) el cáncer se selecciona de adenocarcinoma, cáncer de pulmón, carcinoma de pulmón no microcítico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, linfoma, neuroblastoma, cáncer ovárico, mesotelioma, melanoma, glioblastoma, linfomas difusos de células B grandes, histiocitosis sistémica, o tumores miofibroblásticos inflamatorios.