Uso de un análogo estructural de IGF en la preparación de un medicamento para tratar el sistema nervioso central,

en el que el medicamento es para tratar o prevenir lesión neuronal en el sistema nervioso central, excepto cuando la enfermedad es esclerosis lateral amiotrófica, en el que el medicamento es para administración en columna no intracraneal y no intravertebral

Método para tratar el sistema nervioso central mediante la administración de análogos estructurales de IGF.

Sumario de la invención

Esta invención está dirigida al uso en la fabricación de un medicamento para tratar el sistema nervioso central mediante la administración en columna no intracraneal y no intravertebral de uno o más análogos estructurales de IGF. Más particularmente, la invención está dirigida a tratar trastornos o enfermedades del cerebro o la médula espinal mediante la administración en columna no intracraneal o no intravertebral de uno o más análogos estructurales de IGF.

Loddick y col. en Proc. Nat. Acad Sci. USA, 95, febrero de 1998, pág. 1894-1898, dan a conocer el uso de análogos estructurales de IGF-I para el tratamiento de apoplejía y enfermedades neurodegenerativas después de administración intracerebroventricular. El documento WO91/12018 da a conocer el uso de análogos estructurales de IGF-I para el tratamiento de enfermedades intestinales después de inyección subcutánea. Lemmay y col. en Bioscience information service, 1991, dan a conocer el efecto anabólico de análogos estructurales de IGF-I aplicados mediante bombas osmóticas después de traumatismo quirúrgico por resección intestinal. El documento US-A-4876242 da a conocer la fabricación de análogos sintéticos de IGF-I y su estimulación de algunos procesos de crecimiento. El documento US-A-5420111 da a conocer el uso de análogos estructurales de IGF-I o IGF-II para el tratamiento del retardo del crecimiento fetal. El documento US-A-5473054 da a conocer el tratamiento de restenosis de arterias coronarias, neoplasia y metástasis cerebrales por análogos estructurales de IGF-I.

Descripción de los dibujos

Fig. 1. Detección dependiente de la concentración de (A) hIGF-I, (B) Des(1-3)hIGF-I, (C) [Leu²⁴]hIGF-I y (D) [Leu⁶⁰]hIGF-I por ELISA. Se ensayaron las muestras por triplicado a cada concentración. Se determinó el coeficiente de correlación, r, mediante regresión lineal usando un programa de software informático.

Fig. 2. Distribución dependiente de la dosis de hIGF-I inmunorreactivo en LCR y plasma después de inyecciones subcutáneas en ratas adultas. Se extrajeron plasma y LCR para ELISA 90 min después de una sola inyección subcutánea en bolo de la dosis indicada de hIGF-I, y se ensayó cada muestra por triplicado. Se muestran medias pm DE del grupo (n = 3 ratas por dosis). Parte A, hIGF-I de LCR. Parte B, hIGF-I de plasma. Se representaron los datos usando regresión lineal, r = 0,97.

Fig. 3. Efecto de la administración simultánea de hIGF-II sobre la captación de hIGF-I en LCR. Se inyectaron por vía subcutánea a las ratas 150 µg de hIGF-I solo (n = 8) o la combinación de 150 µg de hIGF-I y 400 µg de hIGF-II (n = 6). Se extrajeron plasma y LCR 90 min después para el ensayo. Los valores son medias pm DE. Se compararon las medias de grupo usando una prueba de t. *P<0,02.

Fig. 4. Distribución comparativa en LCR y plasma después de la administración de Des(1-3)hIGF-I (n = 4), hIGF-I (n =3) o vehículo (n = 2). Se inyectaron por vía subcutánea cantidades equivalentes (200 µg por rata) de Des(1-3)hIGF-I o hIGF-I, y se extrajeron plasma y LCR para el ensayo 90 min después. Se compararon las medias de grupo usando la prueba a posteriori de Newman-Keuhl. *P<0,002 y 0,003 para Des y hIGF-I, respectivamente, frente al control en LCR. *P<0,002 para hIGF-I frente al control en plasma.

Fig. 5. Captación de [Leu²⁴]hIGF-I y [Leu⁶⁰]hIGF-I en LCR. Se inyectaron por vía subcutánea [Leu²⁴]hIGF-I (200 µg por rata; n = 3 ratas), [Leu⁶⁰]hIGF-I (100 µg por rata; n = 4) o hIGF-I (200 µg por rata; n = 3) o vehículo (n = 9), y 90 min después se extrajeron plasma y LCR para el ensayo. Parte A, LCR; Parte B, plasma. Se detectaron las diferencias entre medias de grupo usando la prueba a posteriori de Newman-Keuhl. *P<0,002 para hIGF-I frente a [Leu²⁴]hIGF-I en LCR. *P<0,0004 para [Leu²⁴] y [Leu⁶⁰] frente al control y 0,0007 para hIGF-I frente al control en LCR. En plasma, *P<0,0002 y 0,0005 para [Leu²⁴] y [Leu⁶⁰], respectivamente, frente a hIGF-I. *P<0,0005 y 0,0002 para [Leu⁶⁰] y hIGF-I, respectivamente, frente al control.

Descripción detallada de la invención

Esta invención está dirigida al uso en la fabricación de un medicamento para tratar el sistema nervioso central mediante la administración en columna no intracraneal y no intravertebral de uno o más análogos estructurales de IGF. Más particularmente, la invención está dirigida a tratar trastornos o enfermedades del cerebro o de la médula espinal mediante la administración en columna no intracraneal o no intravertebral de uno o más análogos estructurales de IGF. Con los fines de esta invención, los "análogos estructurales de IGF" se definen como moléculas que tienen una homología de secuencia sustancial con factores de crecimiento de tipo insulina de origen natural (IGF), incluyendo IGF-I e IGF-II humanos y animales (incluyendo, pero sin limitación, de vaca, cerdo, perro, oveja, caballo, ciervo, cabra, rata, ratón y pollo). Más preferiblemente, los análogos estructurales de IGF tienen secuencias aminoacídicas de moléculas de IGF que se han modificado mediante delecciones, sustituciones y/o adiciones de menos de 15 aminoácidos.

Según la invención, la vía de administración preferida del análogo estructural de IGF es en un sitio fuera de la barrera hematoencefálica (BBB), de la barrera hematonerviosa del sistema nervioso central (B-CNS-B) y de la barrera hematomedular (B-SC-B). Puede usarse cualquiera de las vías de administración comunes conocidas por la ciencia farmacéutica que pueda suministrar análogos estructurales de IGF a la circulación incluyendo, pero sin limitación, percutánea, intradérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intraperitoneal, parenteral, bucal, sublingual, rectal, oral, nasal, por inhalación, por una bomba o matriz implantada subcutáneamente o por un constructo plasmídico que contiene un gen de análogo estructural de IGF que se administra a un sitio fuera de la BBB, B-CNS-B y B-SC-B. Por ejemplo, la cavidad nasal y el pulmón están muy vascularizados, y los análogos estructurales de IGF administrados a la cavidad nasal o mediante inhalación pueden captarse rápidamente por los microvasos locales, dando como resultado la captación de análogos de IGF por el líquido cefalorraquídeo (LCR) a través de la BBB o B-CNS-B. Esta invención no está limitada a una vía de administración particular más que la administración sea en un sitio fuera de la BBB, B-CNS-B y B-SC-B.

En una realización preferida, puede administrarse un análogo estructural de IGF solo o en combinación con otros análogos de IGF. El análogo de IGF puede combinarse también con uno o más excipientes, agentes colorantes, sales, disolventes, portadores, estabilizadores y otros ingredientes que pueden usarse en formulaciones y son conocidos en la ciencia farmacéutica. En un realización preferida adicional, se administra el análogo estructural de IGF en una cantidad de aproximadamente 0,01 µg/kg/día a aproximadamente 4 mg/kg/día.

En una realización preferida, la invención está dirigida a tratar trastornos o enfermedades del cerebro o la médula ósea después del nacimiento, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, demencia senil, apoplejía, traumatismo, síndromes ganglionares corticobasales, demencia progresiva, demencia familiar con paraparesia espástica, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple, encefalopatía hepática, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, esclerosis cerebral difusa de Schilder, encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda, tumores cerebrales y similares. Esta invención no incluye esclerosis lateral amiotrófica.

Los análogos estructurales de IGF que pueden usarse en la presente invención incluyen, pero sin limitación, des(1-3)IGF-I, que es un análogo de IGF-I que carece del tripéptido N-terminal; [Arg³]IGF-I, que es un análogo de IGF-I en el que Arg está sustituida por Glu en posición 3; [Leu²⁴]IGF-I, que es un análogo de IGF-I en el que Leu está sustituida por Thr en posición 24; [Leu⁶⁰]IGF-I, que es un IGF-I mutante con Leu sustituida por Tyr en posición 60; R³IGF-I largo, que es un IGF-I mutante con Arg sustituida por Glu en posición 3, así como una extensión de 13 aminoácidos en el...

1. Uso de un análogo estructural de IGF en la preparación de un medicamento para tratar el sistema nervioso central, en el que el medicamento es para tratar o prevenir lesión neuronal en el sistema nervioso central, excepto cuando la enfermedad es esclerosis lateral amiotrófica, en el que el medicamento es para administración en columna no intracraneal y no intravertebral.

2. El uso de la reivindicación 9, en el que la lesión es debida a un trastorno o enfermedad del sistema nervioso central.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que la lesión es debida a un tumor o cáncer.

4. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la lesión neuronal en el sistema nervioso central es debida a un trastorno o enfermedad en el cerebro o la médula espinal después del nacimiento.

5. El uso de la reivindicación 4, en el que la lesión neuronal en el cerebro es debida a encefalopatía hepática, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, esclerosis cerebral difusa de Schilder, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, demencia senil, apoplejía, traumatismo, síndromes ganglionares corticobasales, demencia progresiva, demencia familiar con paraparesia espástica, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple o encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda.

6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el análogo estructural de IGF es des(1-3)IGF-I humano.

7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el análogo estructural de IGF es [Arg³]IGF-I, [Leu²⁴]IGF-I, [Leu⁶⁰]IGF-I, R³IGF-I largo, des(1-6)IGF-II, [Gly¹]IGF-II, [Arg⁶]IGF-II o [Leu²⁷]IGF-II humanos.

8. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento es tal que el análogo estructural de IGF puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,01 µg/kg/día hasta aproximadamente 4 mg/kg/día.

9. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la administración en columna no intracraneal y no intravertebral es percutánea, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmica, por inhalación o intranasal.

10. Análogo estructural de IGF para uso en el tratamiento o la prevención administrativo en columna no intracraneal y no intravertebral de lesión neuronal en el sistema nervioso central, excepto cuando la enfermedad es esclerosis lateral amiotrófica.

11. El análogo estructural de IGF de la reivindicación 10, en el que el análogo estructural de IGF es [Arg³]IGF-I, [Leu²⁴]IGF-I, [Leu⁶⁰]IGF-I, R³IGF-I largo, des(1-6)IGF-II, [Gly¹]GF-II, [Arg⁶]IGF-II, [Leu²⁷]IGF-II o des(1-3)IGF-I humanos.

12. El análogo estructural de IGF para uso en las reivindicaciones 10 u 11, en el que la lesión es debida a un trastorno o enfermedad del sistema nervioso central.

13. El análogo estructural de IGF para uso en las reivindicaciones 10 u 11, en el que la lesión es debida a un tumor o cáncer.

14. El análogo estructural de IGF para uso en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en el que la lesión neuronal en el sistema nervioso central es debida a un trastorno o enfermedad en el cerebro o la médula espinal después del nacimiento.

15. El análogo estructural de IGF para uso en la reivindicación 14, en el que la lesión neuronal en el cerebro es debida a encefalopatía hepática, enfermedad de Pick, enfermedad de Huntington, esclerosis cerebral difusa de Schilder, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, demencia senil, apoplejía, traumatismo, síndromes ganglionares corticobasales, demencia progresiva, demencia familiar con paraparesia espástica, parálisis supranuclear progresiva, esclerosis múltiple o encefalomielitis hemorrágica necrosante aguda.