[11C-N-metil]-3-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolina

La presente invención se refiere a un ligando radiomarcado para los receptores 5-hidroxitriptamina-6 (5-HT6), útil para el marcaje y diagnóstico por imágenes de la funcionalidad del receptor 5-HT6.

Se pueden usar técnicas nucleares no invasivas de formación de imágenes para obtener información básica y de diagnóstico sobre la fisiología y bioquímica de sujetos vivos, incluyendo animales experimentales, pacientes y voluntarios. Estas técnicas se basan en el uso de instrumentos de formación de imágenes que pueden detectar la radiación emitida de trazadores radiactivos administrados a sujetos vivos. La información obtenida se puede reconstruir para proporcionar imágenes planas y tomográficas que ponen de manifiesto la distribución y/o concentración del trazador radiactivo en función del tiempo.

La tomografía de emisión de positrones (PET) es una técnica de formación de imágenes no invasiva que ofrece la mayor resolución espacial y temporal de todas las modalidades de formación de imágenes en medicina nuclear y tiene la ventaja añadida de que puede permitir la cuantificación real de concentraciones del trazador en tejidos. La técnica implica el uso de trazadores radiactivos, marcados con radionucleidos emisores de positrones, que se diseñan para tener propiedades in vivo que permiten medir parámetros relacionados con la fisiología o bioquímica de varios procesos en los tejidos vivos.

Los compuestos se pueden marcar con radionucleidos emisores de positrones

o gamma. Los radionucleidos emisores de positrones usados más habitualmente son 15O, 13N, 11C y 18F, los cuales se producen en aceleradores y tienen semividas de 2, 10, 20 y 110 minutos respectivamente. Los radionucleidos emisores gamma más ampliamente usados son 18F, 99mTc, 201Tl y 123I.

Los estudios in vitro usando antagonistas del receptor 5-HT6 que se unen selectivamente con una alta afinidad a los receptores 5-HT6 recombinantes y nativos han localizado a los receptores 5-HT6 casi exclusivamente en el SNC (W. D. Hirst et al., Br. J. Pharmacol., 130, 1597-1605 (2000), A. J. Sleight et al., Br. J. Pharmacol., 124, 556-562 (1998)). Como diana terapéutica, el receptor 5-HT6 se ha investigado para varios trastornos del SNC incluyendo ansiedad, epilepsia, función cognitiva, psicosis de demencia y trastornos afectivos.

WO 03/080580 describe una serie de compuestos quinolina de los que se dice son antagonistas del receptor 5-HT6 y se reivindica su utilidad en el tratamiento de varios trastornos del SNC. Cuando el Ejemplo 7 (GSK215083) de WO 03/080580 está

radiomarcado se ha encontrado que permite la formación de imágenes in vivo de los receptores 5HT-6 en el cerebro. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona [11C-N-metil]3-[(3fluorofenil)sulfonil]-8-(4-metil-1-piperazinil)quinolina.

5 La presente invención también proporciona una composición radiofarmacéutica que comprende [11C-N-metil]3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(4-metil-1-piperazinil)quinolina y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente, en los métodos de la presente invención el mamífero es un ser humano.

10 La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de [11C-N-metil] 3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(4-metil-1-piperazinil)quinolina que comprende hacer reaccionar 3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(1-piperazinil)quinolina con [11C]metil triflato.

El compuesto (I) puede usarse en estudios clínicos para evaluar el papel de los 15 ligandos del receptor 5-HT6 en varias áreas patológicas en las que se cree que están implicados los ligandos del receptor 5-HT6. El Esquema 1 representa una ruta sintética hacia los compuestos de fórmula (I) en la que R1' es un grupo saliente y R2' es F o R1' es metilo y R2' es un grupo saliente.

**(Ver fórmula)**

Una ruta sintética para la síntesis de un compuesto de fórmula (II) se muestra en el Esquema 2.

**(Ver fórmula)**

Las etapas implicadas en la preparación del compuesto (II) son i: Yoduro de cobre (I), fosfato de potasio, etilen glicol, 3-fluorobencenotiol, 80°C, 3,5 h; ii: hierro en polvo, ácido acético, 60 °C, 5 h; iii: trifluoroacético, n-butilnitrito y yoduro de tetra-nbutilamonio, r.t, 1 h; iv: peroxiftalato de monomagnesio hexahidrato, 40°C, 12 h; y v: Pd2(dba)3, 1,1'-bis-difenilfosfenoferroceno, tercbutóxido de sodio, piperazina, 40°C, 16h.

Los materiales de partida y otros reactivos están disponibles en el comercio o se pueden sintetizar mediante métodos conocidos y convencionales.

Ejemplo 1

[11C-N-metil]-3-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)quinolina ([11C]GSK215083)

15 La producción de [11C]CO2 a través de la reacción 14N(p,º)11C se realizó por irradiación de una diana nitrógeno (N2, 99,99%) con 0,5% O2 (99,99%) en un ciclotrón 17 MeV (General Electric trazador PET). [11C]CH3I se preparó por reducción catalítica (Ni) de [11C]CO2 a [11C]CH4 seguido de yodinación en fase de gas con I2 usando el trazador PET Mel MicroLab system (General Electric). Posteriormente, [11C]CH3I se pasó a través de un tubo de cuarzo cargado con triflato de plata calentado a 195°C para la conversión a [11C]MeOTf.

El [11C]metil triflato se administró a una reacción que contiene el compuesto (II) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en metanol:acetonitrilo a temperatura ambiente. Después de esta primera etapa, la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 5 min y se inyectó en una columna semi-preparativa para purificación. Para todas las radiosíntesis la pureza radioquímica del producto fue >99%. El rendimiento radioquímico (corregido con la desintegración, respecto a [11C]metilyoduro) varió entre 50 y 60% y la actividad específica fue >200 GBq/µmol. El tiempo medio para la síntesis fue 40 min desde el extremo del haz (EOB) incluyendo la purificación por HPLC y la formulación.

El compuesto del título se obtuvo por metilación del compuesto precursor desmetilo correspondiente (II) con [11C]MeoTf. El [11C]MeOTf producido se atrapó a temperatura ambiente en un contenedor de vidrio de 1 ml cargado con el compuesto

(II) (1 mg) 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (10 µl) en MeOH:acetonitrilo, 2:1 (300 µl). Después de atrapar, la mezcla de reacción se calentó 5 min a 80°C y se inyectó en una columna semi-preparativa para purificación. El compuesto del título se purificó en una columna C18 (Sphereclone ODS(2) C-18 250 x 7,4 mm); usando ACN:70 mM NaH2PO4 (60:40) como fase móvil a una velocidad de caudal de 9 ml/min, el compuesto del título eluyó a 10,5 min con una separación en la línea base entre el producto y el material de partida. La fracción del producto recogida después de 10min se evaporó a sequedad, y se reformuló en 10 ml de 0,9% NaCl. Los controles de calidad se realizaron en una Sphereclone ODS(2) C-18 250 x 4,6 mm usando ACN:70 mM NaH2PO4 (60:40) como fase móvil a una velocidad de caudal de 2 ml/min, el compuesto del título eluyó a 3,5 min.

Datos Biológicos

1. Actividad in vitro

GSK215083 tiene una afinidad muy alta para el receptor 5-HT6 humano recombinante expresado de manera estable en la línea celular HeLa, con un valor pKi de 9,82 (estudios de competición con [3H]LSD como radioligando) y es selectivo para el receptor 5-HT6 humano por encima de otros receptores cribados hasta la fecha.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Tabla 1. Perfil de Unión (valores pKi) de GSK215083

2. Localización de 5-HT6 en el cerebro

Se alojaron porcinos Yorkshire/Danish Landrace (-40 Kg; n=4) individualmente en establos controlados termostáticamente (20 °C) e iluminados con luz natural. Se proporcionó a los cerdos pienso Soavl® (DLG, Denmark) y agua ad libitum por comedero. Los animales ayunaron durante 24 horas antes del examen PET, con acceso libre al agua durante este intervalo. Los animales se anestesiaron por inducción con ketamina y midazolam (tanto intramuscular como intravenosa (i.v.)) y se mantuvieron en anestesia profunda usando isoflurano (1 -2 %; Abbott, Dinamarca). Se canularon quirúrgicamente la arteria y la vena femoral izquierda de cada animal usando catéteres (Avanti® tamaño 4F-7F). La arteria femoral para el muestreo de sangre y registros de presión sanguínea (BP) y...

1. [11C-N-metil]-3-(3-Fluoro-bencenosulfonil)-8-(4-metil-piperazin-1-il)-quinolina.

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.

3. Un proceso para la preparación del compuesto según la reivindicación 1, que

comprende hacer reaccionar 3-[(3-fluorofenil)sulfonil]-8-(1-piperazinil)quinolina con 10 [11C]metil triflato.

4. Un método para detectar la unión de un compuesto de ensayo a los receptores 5-HT6 que comprende el uso de los compuestos del compuesto (I) según la reivindicación 3.