Un procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) siguiente,

comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación en la que la yodación o bromación directas de la posición 5 del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula (II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un agente de bromación en un disolvente de reacción en presencia de un agente oxidante.

[Fórmula química 1]

Procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico o, en otros palabras, un procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico 5-yodo o 5-bromo-sustituido.

Antecedentes de la técnica

El ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico es útil como producto intermedio sintético de fármacos, productos químicos para agricultura y similares, y se usa, por ejemplo, como producto intermedio importante para la producción de las difenilaminas descritas en el documento de patente Nº 1, que son especialmente útiles como fármacos antineoplásicos.

El ácido 2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico es útil, por ejemplo, como materia prima para la producción del ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico, un producto intermedio importante, y puede convertirse en ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico mediante su conjugación con 2-amino-5-yodotolueno en referencia al procedimiento descrito en el documento de patente Nº 1. El ácido 5-bromo-3,4-difluoro-2-(4-yodo-2-metilfenilamino)benzoico puede convertirse en un derivado del ácido fenilaminobenzohidroxámico que es un fármaco anticancerígeno en referencia al procedimiento descrito en el documento de patente Nº 1.

Por otro lado, el ácido 2,3,4,-trifluoro-5-yodobenzoico también es útil como materia prima para la producción del ácido 2,3,4-trifluoro-5-tifluorometilbenzoico, que es un importante producto intermedio en la síntesis de ácidos quinolona carboxílicos que son útiles como fármacos antimicrobianos o fármacos antivíricos. El ácido 2,3,4-trifluoro-5-trifluorometilbenzoico puede convertirse en un ácido quinolona carboxílico con un grupo 6-trifluorometilo en referencia al procedimiento descrito, por ejemplo, en el documento de patente Nº 2 o en el documento de patente Nº 3.

Entre los ejemplos de procedimientos conocidos para la obtención de ácido 2,3,4-trifluoro-5-yodobenzoico se incluyen: (i) un procedimiento en el que se utiliza ácido 2,3,4-trifluorobenzoico como materia prima y se somete a una reacción multietapa (por ejemplo, se usa ácido 2,3,4-trifluorobenzoico como materia prima y se somete a las siguientes tres etapas: nitración; reducción de los grupos nitro a grupos amino y yodación mediante la reacción de Sandmeyer (documento de patente Nº 4) y (ii) un procedimiento en el que el 2,3,4-trifluoro-1,5-diyodobenceno se trata con LDA y, a continuación, se hace reaccionar con dióxido de carbono (documento no patente Nº 1).

Un ejemplo de procedimiento conocido para la obtención de ácido 2,3,4-trifluoro-5-bromobenzoico es: (iii) un procedimiento en el que se utiliza 1-bromo-2,3,4-trifluorobenceno como materia prima y se somete a reacción con dióxido de carbono a -78ºC en presencia de una base para carboxilación (documento de patente Nº 1).

Documento de patente Nº 1: publicación de patente internacional Nº WO 99/01426.

Documento de patente Nº 2: publicación de patente internacional Nº WO 96/02512.

Documento de patente Nº 3: solicitud de patente japonesa en trámite SHO 64-66180.

Documento de patente Nº 4: publicación de patente japonesa Nº 3573249.

Documento no de patente Nº 1 : Eur. J. Org. Chem. 2001, 2771-2777.

Descripción de la invención

No sólo el procedimiento (i) anterior requiere tres etapas, sino que además tiene un rendimiento total solamente del 54%, mientras que el procedimiento (ii) anterior tiene un rendimiento total del 36%. Por tanto, ningún procedimiento es industrialmente ventajoso y son deseables procedimientos de síntesis más eficaces. Adicionalmente, los procedimientos (ii) y (iii) anteriores requieren estrictas condiciones de baja temperatura y, por tanto, es necesaria la mejora desde el punto de vista de la eficacia económica.

Además, en la mayoría de las reacciones de halogenación que potencialmente producen isómeros, como regioisómeros, el producto objetivo y los subproductos isoméricos normalmente tienen propiedades fisicoquímicas similares y no pueden separarse y purificarse fácilmente. Por consiguiente, ha sido un objetivo deseado un procedimiento de producción para la obtención del compuesto objetivo con alta pureza de forma conveniente mientras que se minimiza la producción de subproductos isoméricos.

Es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento industrialmente ventajoso para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico y, más específicamente, un procedimiento para la producción conveniente de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico con un alto rendimiento y alta pureza de forma altamente regioselectiva.

Para conseguir el objeto establecido anteriormente, la invención proporciona un procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) siguiente, comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación en la que la yodación o bromación directa del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula (II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un agente de bromación en un disolvente de reacción en presencia de un agente oxidante. Usando un agente de yodación o un agente de bromación como en este procedimiento, puede conseguirse la bromación o la yodación del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico. A lo largo de la presente memoria descriptiva, la frase "yodación o bromación directa" significa yodación o bromación del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico en una única etapa para obtener ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico.

[Fórmula química 1]

[donde X representa un átomo de yodo o un átomo de bromo].

Según el procedimiento de producción descrito anteriormente, es posible obtener el compuesto objetivo (ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico) con alto rendimiento, con una tasa de reacción de conversión (proporción de materia prima consumida por la reacción) del 99% o superior.

Puesto que el ácido 2,3,4-trifluorobenzoico, la materia prima, tiene dos sitios capaces de yodación o bromación, que son las posiciones 5 y 6 del anillo aromático, podrían producirse dos regioisómeros diferentes. Sin embargo, el procedimiento de producción descrito anteriormente permite la yodación o bromación en la posición 5 con una regioselectividad sorprendentemente alta. Además, el compuesto objetivo puede obtenerse a una pureza (proporción del compuesto objetivo en el producto de reacción) del 98% o mayor.

El procedimiento de producción también permite aislar el compuesto objetivo con un alto rendimiento y alta pureza de una forma simple sólo mediante un procedimiento de extracción que no incluye etapa de neutralización con disolvente ácido, sin la necesidad de una etapa de purificación (recristalización, destilación o similar).

El procedimiento de producción es, por tanto, un procedimiento de producción altamente ventajoso desde un punto de vista industrial.

En la etapa de halogenación, el disolvente de reacción preferiblemente contiene un ácido protónico inorgánico y/o un ácido orgánico y, más preferiblemente, contiene tanto un ácido protónico inorgánico como un ácido orgánico. Cuando el disolvente de la reacción contiene un ácido protónico inorgánico y/o un ácido orgánico, al menos una porción de los ácidos protónicos inorgánicos es, preferiblemente, ácido sulfúrico y, al menos una porción de los ácidos orgánicos es, preferiblemente, ácido acético. A lo largo de la presente especificación, los términos "ácido sulfúrico" y "H₂SO₄" se refieren a ácido sulfúrico concentrado (ácido sulfúrico acuoso con una concentración del 90% o superior y, preferiblemente, del 96% o superior), siempre que no se especifique otra cosa.

En la etapa de halogenación, el ácido protónico inorgánico y/o el ácido orgánico se añaden preferiblemente a un sistema de reacción antes de la adición del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula (II). Añadiendo el ácido protónico inorgánico y/o el ácido orgánico al sistema de reacción antes de la adición del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico,...

1. Un procedimiento para la producción de ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) siguiente, comprendiendo el procedimiento una etapa de halogenación en la que la yodación o bromación directas de la posición 5 del ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula (II) siguiente se realiza con un agente de yodación o un agente de bromación en un disolvente de reacción en presencia de un agente oxidante.

[Fórmula química 1]

[donde X representa un átomo de yodo o un átomo de bromo].

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente de la reacción contiene un ácido protónico inorgánico y/o ácido orgánico.

3. El procedimiento según la reivindicación 2, en el que al menos una porción de los ácidos protónicos inorgánicos es ácido sulfúrico.

4. El procedimiento según la reivindicación 2 ó 3, en el que al menos una porción de los ácidos orgánicos es ácido acético.

5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la yodación o la bromación se lleva a cabo en presencia simultánea de un anhídrido de ácido.

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que el anhídrido de ácido es un anhídrido carboxílico o anhídrido sulfónico.

7. El procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que el anhídrido de ácido es al menos uno seleccionado entre el grupo constituido por anhídrido acético, anhídrido oxálico y anhídrido maleico.

8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el agente oxidante es un óxido metálico.

9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que el óxido metálico es un óxido de Mn y/o un óxido de Cr.

10. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el óxido es MnO₂ activado y/o una sal de MnO₄^-.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente de yodación es I₂ y el agente de bromación es Br₂.

12. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente de yodación es un compuesto que contiene un anión yoduro y el agente de bromación es un compuesto que contiene un anión bromuro.

13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que al menos una porción de los agentes de yodación y al menos una porción de los agentes de bromación son un agente oxidante.

14. El procedimiento según la reivindicación 13, en el que

el agente de yodación que también es un agente oxidante es al menos uno seleccionado entre el grupo constituido por NaIO₃, NaIO₄, KIO₃ y KIO₄, y

el agente de bromación que es también un agente oxidante es al menos uno seleccionado entre el grupo constituido por NaBrO₃, NaBrO₄, KBrO₃ y KBrO₄.

15. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que

el disolvente de reacción contiene un ácido protónico inorgánico y/o un ácido orgánico, y

al menos las etapas (a) y (b) siguientes se llevan a cabo en la etapa de halogenación.

(a) Una etapa de adición del agente oxidante y el agente de yodación o del agente oxidante y el agente de bromación a una mezcla del disolvente de la reacción y un anhídrido de ácido.

(b) Una etapa de adición de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico representado por la fórmula (II) a la mezcla obtenida en la etapa (a).

16. El procedimiento según la reivindicación 15, en el que las etapas (a) y (b) van seguidas de la etapa (c) siguiente en la etapa de halogenación.

(c) Una etapa de adición del agente oxidante y el agente de yodación o del agente oxidante y el agente de bromación a la mezcla obtenida en la etapa (b).

17. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, que comprende, tras la etapa de halogenación, una etapa de extracción en la cual la mezcla de reacción obtenida a partir de la etapa de halogenación se añade a agua y, a continuación, se extrae el ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) con un disolvente orgánico.

18. El procedimiento según una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 17, en el que el ácido 2,3,4-trifluoro-5-(yodo o bromo)benzoico representado por la fórmula general (I) se obtiene con una pureza del 98% o superior sin purificación tras la etapa de halogenación.