INTERMEDIOS PARA LA PREPARACION DE UN INHIBIDOR DE LA FOSOFDIESTERASA TIPO 5.
Intermedios para la preparación de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
Compuestos borónicos de fórmula II y su procedimiento de preparación, donde Y{sub,1} e Y{sub,2} se seleccionan entre hidroxilo, (C{sub,1} C{sub,4})alcoxilo y fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre(C{sub,1} C{sub,4})alquilo y (C{sub,1} C{sub,4})alcoxilo; o alternativamente Y{sub,1} e Y{sub,2} junto con el átomo de boro pueden formar un sistema cíclico.
Procedimiento de preparación de Sildenafilo por reacción de un intermedio de fórmula II con un intermedio de fórmula III, donde X{sub,3} es un grupo saliente y R{sub,1} se selecciona entre H y (C{sub,1} C{sub,4})alquilo
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200701718.
Solicitante: GALENICUM HEALTH, S.L.
Nacionalidad solicitante: España.
Provincia: BARCELONA.
Inventor/es: RAFECAS JANE,LLORENC, CANTOS LLOPAT,CARME, CHRISTIAN COMELY,ALEXANDRE, TESSON,NICOLAS.
Fecha de Solicitud: 15 de Junio de 2007.
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 16 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07F5/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Compuestos de boro.
Clasificación PCT:
- C07D487/04 C07D 487/00 […] › Sistemas condensados en orto.
- C07F5/02 C07F 5/00 […] › Compuestos de boro.
Fragmento de la descripción:
Intermedios para la preparación de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5.
La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de Sildenafilo, así como a nuevos intermedios útiles para su preparación, y a un procedimiento de preparación de dichos intermedios.
Estado de la técnica anterior
Sildenafilo es el nombre genérico del compuesto 5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1,6-dihidro-7H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ona, de fórmula:
Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica del monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) de los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradación del cGMP. Se describió por primera vez en la patente europea EP 463756 y se ha demostrado su utilidad en el tratamiento de la disfunción eréctil masculina (WO 94/28902).
Se han descrito varios procedimientos de preparación de Sildenafilo. Así, por ejemplo, las patentes EP 463756 y EP 1077214 describen el acoplamiento de un derivado de piperazina en la última etapa de síntesis.
Por otro lado, los documentos EP 812845 y WO 01/98284 describen la ciclación del anillo de pirazolopirimidona como última etapa de síntesis de Sildenafilo.
Además, otros procedimientos incluyen una reacción de deshidrogenación descrita en la solicitud WO 01/98303, una metilación reductiva descrita en la solicitud WO 01/19827 y una ciclación interna del anillo de piperazina descrita en la patente US 6204383.
Así pues, resulta interesante disponer de procedimientos alternativos para la preparación de Sildenafilo, en particular si son de fácil industrialización.
Explicación de la invención
Los inventores han encontrado un nuevo procedimiento para la preparación de Sildenafilo a partir de intermedios borónicos nuevos, que transcurre con rendimiento y pureza elevados.
Así, un aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, o una forma tautomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato,
donde R1 se selecciona entre H y (C1-C4)alquilo; que comprende la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula III
en un disolvente adecuado en presencia de un compuesto metálico y de una base, donde:
Y1 e Y2 se seleccionan entre hidroxilo, (C1-C4)alcoxilo y fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo; o alternativamente Y1 e Y2 junto con el átomo de boro pueden formar uno de los siguientes sistemas cíclicos:
donde r y s representan independientemente un valor entre 0 y 4, con la condición de que r y s no pueden ser simultáneamente 0; y Ru y Rv se seleccionan independientemente entre H, (C1-C4)alquilo y fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo;
X3 es un grupo saliente; y
R1 tiene el mismo significado que en el compuesto de fórmula I;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I donde R1 es (C1-C4)alquilo se somete a una reacción de hidrólisis para dar el compuesto de fórmula I donde R1 es H; y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por tratamiento con el correspondiente ácido, o una sal del compuesto de fórmula I puede convertirse en otra sal del compuesto de fórmula I por intercambio de iones, o el compuesto de fórmula I se convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en un sistema de disolventes adecuado.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato,
donde R1 representa (C2-C4)alquilo.
Otro aspecto de la invención se refiere a un intermedio de fórmula II
donde Y1 e Y2 tienen el significado descrito anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV,
con un compuesto metálico en un disolvente adecuado, y posteriormente, con un derivado borónico de fórmula XI,
donde X1 es un grupo saliente; e Y1, Y2 e Y3 representan (C1-C4)alcoxilo;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula II obtenido, donde Y1 e Y2 representan hidroxilo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y1 e Y2 se seleccionan entre (C1-C4)alcoxilo y fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo;
por reacción con un alcohol de fórmula R2OH en un disolvente adecuado, donde R2 se selecciona entre (C1-C4)alquilo y fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo;
o bien, opcionalmente, el compuesto de fórmula II obtenido, donde Y1 e Y2 representan hidroxilo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y1 e Y2 junto con el átomo de boro pueden formar uno de los siguientes sistemas cíclicos:
por reacción con un diol de fórmula:
en un disolvente adecuado, donde r, s, Ru y Rv tienen el significado descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula III, así como su procedimiento de preparación, son nuevos y forman parte de la invención. Así, la presente invención también se refiere a los intermedios de fórmula III
donde X3 es un grupo saliente, y R1 se selecciona entre H y (C1-C4)alquilo.
Asimismo,...
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula I, o una forma tautomérica del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato,
donde R1 se selecciona entre H y (C1-C4)alquilo; que comprende la reacción de acoplamiento de un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula III
en un disolvente adecuado en presencia de un compuesto metálico y de una base, donde:
Y1 e Y2 se seleccionan entre hidroxilo, (C1-C4)alcoxilo y fenoxilo
opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo; o alternativamente Y1 e Y2 junto con el átomo de boro pueden formar uno de los siguientes sistemas cíclicos:
donde r y s representan independientemente un valor entre 0 y 4, con la condición de que r y s no pueden ser simultáneamente 0; y Ru y Rv se seleccionan independientemente entre H, (C1-C4)alquilo y fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo;
X3 es un grupo saliente; y
R1 tiene el mismo significado que en el compuesto de fórmula I;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I donde R1 es (C1-C4)alquilo se somete a una reacción de hidrólisis para dar el compuesto de fórmula I donde R1 es H; y, opcionalmente, el compuesto de fórmula I se convierte en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por tratamiento con el correspondiente ácido, o una sal del compuesto de fórmula I puede convertirse en otra sal del compuesto de fórmula I por intercambio de iones, o el compuesto de fórmula I se convierte en un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato, por cristalización/precipitación en un sistema de disolventes adecuado.
2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, donde Y1 e Y2 se seleccionan entre hidroxilo, (C1-C4)alcoxilo y fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo.
3. Procedimiento de preparación según las reivindicaciones 1-2, donde Y1 e Y2 representan hidroxilo.
4. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde X3 se selecciona entre Cl, Br, I y trifluorometansulfoniloxilo.
5. Procedimiento de preparación según la reivindicación 4, donde X3 es Cl.
6. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde se parte del compuesto de fórmula III donde R1 es (C1-C4)alquilo, y el compuesto I obtenido se somete a una reacción de hidrólisis para dar Sildenafilo.
7. Procedimiento de preparación según la reivindicación 6, donde se parte del compuesto de fórmula III donde R1 es metilo o etilo.
8. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde se parte del compuesto de fórmula III donde R1 es H, con lo cual el compuesto I obtenido es Sildenafilo.
9. Procedimiento de preparación según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto metálico se selecciona entre paladio, níquel, una sal metálica y un complejo metálico.
10. Procedimiento de preparación según la reivindicación 9, donde el compuesto metálico se selecciona entre Pd(PPh3)4 y Pd(OAc)2/PPh3.
11. Compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo un hidrato,
donde R1 representa (C2-C4)alquilo.
12. 7-Etoxi-5-[2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)fenil]-1-metil-3-propil-1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidina.
13. Compuesto de fórmula II
donde Y1 e Y2 tienen el significado descrito en la reivindicación 1.
14. Compuesto según la reivindicación 13, donde Y1 e Y2 se seleccionan entre hidroxilo, (C1-C4)alcoxilo y fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo.
15. Compuesto según las reivindicaciones 13-14, donde Y1 e Y2 representan hidroxilo.
16. Ácido [2-etoxi-5-(4-metilpiperazin-1-ilsulfonil)]fenilborónico.
17. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula II, según se ha definido en la reivindicación 13, que comprende la reacción de un compuesto de fórmula IV,
con un compuesto metálico en un disolvente adecuado, y posteriormente con un derivado borónico de fórmula XI,
donde X1 es un grupo saliente; e Y1, Y2 e Y3 representan (C1-C4)alcoxilo;
y, opcionalmente, el compuesto de fórmula II obtenido, donde Y1 e Y2 representan hidroxilo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y1 e Y2 se seleccionan entre (C1-C4)alcoxilo y fenoxilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo;
por reacción con un alcohol de fórmula R2OH en un disolvente adecuado, donde R2 se selecciona entre (C1-C4)alquilo y fenilo opcionalmente sustituido por uno o dos radicales independientemente seleccionados entre (C1-C4)alquilo y (C1-C4)alcoxilo;
o bien, opcionalmente, el compuesto de fórmula II obtenido, donde Y1 e Y2 representan hidroxilo, puede convertirse en otro compuesto de fórmula II donde Y1 e Y2 junto con el átomo de boro pueden formar uno de los siguientes sistemas cíclicos:
por reacción con un diol de fórmula:
en un disolvente adecuado, donde r, s, Ru y Rv tienen el significado descrito en la reivindicación 1.
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