Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato.

Solución oral de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato.

La presente invención se refiere a una solución oral que comprende (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S)-3-[1-(dimetilamino)etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato, a un proceso para su preparación, y al uso de dicha solución oral para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la enfermedad de Alzheimer o para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

SOLUCiÓN ORAL DE (S) -3-[1- (DIMETILAMINO) ETIL]FENIL N-ETIL-NMETILCARBAMATO

La presente invención pertenece al campo de la farmacología y se refiere a una solución oral que comprende (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato, a un proceso para su preparación, así como a su uso para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la enfermedad de Alzheimer o para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.

ESTADO DE LA TÉCNICA

El (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato se describió por primera vez en GB2203040 como parte de compuestos fenil carbamatos con actividad anticolinesterasa. El (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato es un inhibidor no competitivo de la acetilcolinesterasa que presenta inhibición de las acetilcolinestarasas y butirilcolinesterasas tanto del sistema nervioso central como del periférico en el ser humano. La inhibición de la acetilcolinesterasa conlleva un aumento en la disponibilidad de la acetilcolina en las neuronas colinérgicas del cerebro, lo que supone una mejora de los déficits cognitivos asociados en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias.

El (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato se administra por vía oral en forma de tabletas o de solución oral, o por vía transdérmica mediante parches. En EP1 047409 se describe que tras ensayos exhaustivos, se ha encontrado que el (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato es susceptible a la degradación, particularmente en presencia de oxígeno, y se describen composiciones farmacéuticas con (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil Netil-N-metilcarbamato como ingrediente activo que además comprenden un antioxidante, como por ejemplo el alfa tocoferol o vitamina E.

En las últimas décadas se está valorando crecientemente la importancia de los excipientes en los efectos adversos de muchos fármacos. Los excipientes pueden parecer a menudo sustancias inertes que se asume que son inactivas, cuando realmente estas sustancias pueden conllevar riesgos. Es deseable, por tanto, encontrar composiciones farmacéuticas que lleven el menor número de excipientes posible, de cara a minimizar los posibles efectos adversos en el paciente, pero que a su vez sean estables durante periodos prolongados de tiempo (E. Napke, Can Med Assoc J. 1994 8eptember 1; 151 (5) : 529-533) .

DESCRIPCiÓN DE LA INVENCiÓN

La presente invención se refiere a una composición de (8) -3-[1 (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato que es estable a la oxidación con la menor cantidad de excipientes posibles. El inventor de la presente invención ha encontrado que, sorprendentemente, y al contrario de lo que indicaba el estado de la técnica, es posible la obtención de composiciones de (8) -3-[1 (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato con una mínima cantidad de excipientes. En concreto, el presente inventor ha demostrado que una solución oral de (8) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato que lleva como excipientes principalmente benzoato sódico y, opcionalmente, un colorante, es estable a la oxidación.

Por tanto, aunque la presenta composición presenta menos excipientes que las composiciones descritas hasta la fecha, la presente composición es estable a la oxidación en periodos prolongados de tiempo. Este hecho supone una gran ventaja, ya que cuantos menos excipientes contiene un medicamento, menores efectos adversos derivados de intolerancias o alergias se asocian al mismo, por lo que la presente invención es adecuada para un mayor grupo de pacientes. Otra ventaja de las composiciones de la presente invención, es que al tener pocos excipientes son muy sencillas de fabricar.

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que consiste esencialmente en:

i) (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal

farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N

metilcarbamato;

ii) benzoato sódico;

iii) yagua;

donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipiente farmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.

El benzoato sódico, también conocido como E211, es un conservante con actividad tanto bacteriostática como fungistática.

En la presente memoria, el término "antioxidante" se refiere a una sustancia útil como excipiente farmacéuticamente aceptable que es capaz de impedir la degradación por oxidación de un principio activo, en particular del (S) -3-[1 (dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato. Ejemplos de antioxidantes son el tocoferol, ésteres de tocoferol como por ejemplo el acetato de tocofe roI , el palmitato ascorbilo, el ácido ascórbico, el butilhidroxitolueno, el butilhidroxianisol

o el galato de propilo.

El agua de la solución oral de la presente invención es agua purificada, farmacéuticamente aceptable según la farmacopea europea (Farmacopea europea 7.0 01/2009:0008) . La cantidad de agua de la solución oral es la necesaria para ajustar el volumen final.

En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición consiste en: i) entre 0, 5 y 5 % peso/volumen (p/v) de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0, 2 y 4 % p/v de benzoato sódico; iii) yagua;

o consiste en: i) entre 0, 5 y 5 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S ) -3-[1 (dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0, 2 y 4 % p/v de benzoato sódico; iii) entre 0, 001 y 0, 02 % p/v de un colorante; iv) yagua.

En otra realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición consiste en: i) entre 1 y 3 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0, 5 y 2 % p/v de benzoato sódico; iii) opcionalmente, entre 0, 004 y 0, 01 % p/v de un colorante; iv) yagua.

En una realización más preferida del primer aspecto de la invención, la composición consiste en:

i) alrededor de un 2 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) alrededor de 1 % p/v de benzoato sódico; iii) opcionalmente, alrededor de 0, 008 % p/v de un colorante; iv) yagua.

El (S) -3-[1- ( dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato es también conocido como rivastigmina, y puede estar en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En una realización preferida del primer aspecto de la invención, el (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato está en forma de sal de hidrógeno tartrato.

En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición farmacéutica consiste en: i) 2 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) 1 % p/v benzoato sódico; iii) 0, 008% p/v de un colorante; iv) yagua.

En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición farmacéutica consiste en: i) (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato; ii) benzoato sódico; iii) yagua;

o consiste en: i) (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato; ii) benzoato sódico; iii) un colorante; iv) yagua;

donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipiente farmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.

En una realización preferida del primer aspecto de la invención, la composición además comprende un colorante. Preferiblemente, dicho colorante es amarillo de quinoleína.

Se conocen numerosos colorantes que pueden ser empleados en composiciones farmacéuticas. El amarillo de quinoleína, también conocido según el código alimentario de la Unión Europea como E-104, es un es un colorante sintético no azoico de color amarillo intenso.

Las composiciones de la presente invención son transparentes... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que consiste esencialmente en: i) (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- ( dimetilamino ) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato; ii) benzoato sódico; iii) yagua;

donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipiente farmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.

2. La composición según la reivindicación anterior, donde dicha composición consiste en: i) entre 0, 5 y 5 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (d imetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0, 2 y 4 % p/v de benzoato sódico; iii) yagua;

o consiste en: i) entre 0, 5 y 5 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (d imetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0, 2 y 4 % p/v de benzoato sódico; iii) entre 0, 001 y 0, 02 % p/v de un colorante; iv) yagua.

3. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición consiste en:

i) entre 1 y 3 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) entre 0, 5 y 2 % p/v de benzoato sódico; iii) opcionalmente, entre 0, 004 y 0, 01 % p/v de un colorante; iv) yagua.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición consiste en: i) alrededor de un 2 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (d imetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) alrededor de 1 % p/v de benzoato sódico; iii) opcionalmente, alrededor de 0, 008 % plv de un colorante; iv) yagua.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato está en forma de sal de hidrógeno tartrato.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, donde la composición farmacéutica consiste en: i) 2 % p/v de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o de una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato; ii) 1 % p/v benzoato sódico; iii) 0, 008% p/v de un colorante; iv) yagua.

7. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones

anteriores, donde la composición farmacéutica consiste en: i) (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato;' ii) benzoato sódico; iii) yagua;

o consiste en: i) (S) -3-[1- ( dimetilamino ) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- ( dimetilamino ) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato; ii) benzoato sódico; iii) un colorante; iv) yagua;

donde la composición farmacéutica no comprende ningún excipiente farmacéuticamente aceptable adicional que actúe como antioxidante.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicha composición tiene un colorante.

9. La composición según la reivindicación anterior, donde dicho colorante es amarillo de quinoleína.

10. Un proceso para la preparación de la composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se mezcla (S) -3-[1 (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato con el benzoato sódico y con el agua;

o caracterizado porque se mezcla (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato o una sal farmacéuticamente aceptable de (S) -3-[1 (dimetilamino) etil]fenil N-etil-N-metilcarbamato con el benzoato sódico, con un colorante y con el agua.

11. El proceso según la reivindicación anterior, caracterizado porque el colorante es amarillo de quinoleína.

12. El proceso según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores, 10 caracterizado porque consiste en las siguientes etapas:

(a) se mezclan y se disuelven el (S) -3-[1- (dimetilamino) etil]fenil N-etil-Nmetilcarbamato y el benzoato sódico en agua;

(b) se mezcla y disuelve el amarillo de quinoleína en agua;

(c) se mezclan las soluciones resultantes de las etapas (a) y (b) ; 15 (d) se ajusta el volumen final con agua.

13. Uso de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en la enfermedad de Alzheimer o para el tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente severa en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.