Composiciones farmacéuticas estables con un inicio rápìdo.

Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol en la forma de comprimidos o gránulos,

donde la composición farmacéutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 0.5 y 6 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 2 y 20 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 15 % to 85 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica, donde el proceso de fabricación de la composición farmacéutica comprende las etapas de:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intra-granulares para formar partículas de los ingredientes intra-granulares de tamaño uniforme;

ii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares y dexketoprofeno trometamol; preferifemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un diluyente, preferiblemente el diluyente comprende agua, más preferiblemente consiste esencialmente de agua; incluso más preferiblemente consiste de agua; donde el contenido de agua final en el granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solución o dispersión de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido de agua final del granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamización del granulado obtenido en cualquier de las etapas (ii) o etapa (iii);

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un punto final de contenido de agua de menos de un 8 % en peso, preferiblemente menos de 6.5 % en peso, más preferiblemente entre un 1.0 % y un 5.5 % en peso, donde el secado es preferiblemente llevado a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 ºC;

vi) mezclar el granulado de la etapa anterior con agentes extra-granulares y mezclar hasta formar una mezcla;

vii) y, cuando la composición farmacéutica es en forma de comprimidos, comprimir la mezcla en comprimidos usando una máquina de comprimir.

1.- Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica oral que comprende dexketoprofeno trometamol en la forma de comprimidos o gránulos, donde la composición farmacéutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 0.5 y 6 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 2 y 20 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 15 % to 85 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica, donde el proceso de fabricación de la composición farmacéutica comprende las etapas de:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intra-granulares para formar partículas de los ingredientes intra-granulares de tamaño uniforme;

ii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares y dexketoprofeno trometamol; preferifemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un diluyente, preferiblemente el diluyente comprende agua, más preferiblemente consiste esencialmente de agua; incluso más preferiblemente consiste de agua; donde el contenido de agua final en el granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solución o dispersión de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido de agua final del granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamización del granulado obtenido en cualquier de las etapas (ii) o etapa (iii);

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un punto final de contenido de agua de menos de un 8 % en peso, preferiblemente menos de 6.5 % en

peso, más preferiblemente entre un 1.0 % y un 5.5 % en peso, donde el secado es preferiblemente llevado a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C;

vi) mezclar el granulado de la etapa anterior con agentes extra-granulares y mezclar hasta formar una mezcla;

vii) y, cuando la composición farmacéutica es en forma de comprimidos, comprimir la mezcla en comprimidos usando una máquina de comprimir.

2.- El proceso de acuerdo con la reivindicación anterior, donde la composición farmacéutica comprende entre un 10 % y un 20 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

3.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes en la composición farmacéutica oscila entre 1.2 y 3.5 % en peso y/o donde la composición farmacéutica comprende estearato de magnesio, diestearato de glicerol, ácido esteárico o mezclas de los mismos, más preferiblemente la composición farmacéutica comprende diestearato de glicerol.

4.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 4 y 16 % en peso y/o donde la composición farmacéutica comprende al menos un disgregante seleccionado de entre disgregantes solubles en agua, como almidón pregelatinizado, carboximetil celulosa sódica y alginato sódico, más preferiblemente la composición farmacéutica comprende carboximetil celulosa sódica.

5.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 35 % y 65 % en peso, preferiblemente donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 45 % y 60 % en peso y/o donde la composición farmacéutica comprende al menos un diluyente, como lactosa, fosfato cálcico y celulosa microcristalina, más preferiblemente la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina.

6.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el contenido final de agua en el granulado de la etapa (¡i) o (iii) es desde 14 % hasta 21 % en peso o donde en la etapa (v) el granulado del paso anterior (¡i), (iii) o (iv) se seca hasta un punto final de contenido de agua desde 1.5 % hasta 4.5 % en peso o donde en la etapa (v) el granulado del paso anterior (ii), (i¡¡) o (iv) se seca hasta un punto final de contenido de agua desde 1.6 % hasta 3.5 % en peso o donde la etapa (v) del secado del granulado se lleva a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 40 y 80 °C.

7.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica está en forma de comprimidos.

8.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (¡i) o el dexketoprofeno trometamol usado para formar la solución o dispersión de la etapa (iii) está en forma cristalina, amorfa o mezclas de los mismos, donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) está en forma cristalina A, B, C o mezclas de las mismas, donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol forma cristalina A y/o C o donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol usado para formar la solución o dispersión de la etapa (iii) tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 90 mieras medido por difracción de luz láser.

9.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica comprende entre 33 y 40 mg de dexketoprofeno trometamol por unidad de dosis.

10.- La composición farmacéutica oral en forma de comprimidos o gránulos, preferiblemente para el tratamiento sintomático de dolor de intensidad leve a moderada, como el dolor musculo-skeletal, dismenorrea o dolor dental, que comprende el principio activo como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, preferiblemente donde las composiciones farmacéuticas se fabrican por técnicas de granulación húmeda o donde la composición farmacéutica se fabrica por

cualquiera de los procesos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de proceso anteriores.

11.- Un granulado que comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto la cantidad total de gránulo, al menos un disgregante y al menos un diluyente o donde el granulado comprende entre un 5 % y un 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto la cantidad total de gránulo.

12.- Un proceso para la fabricación del granulado como se define en la reivindicación 11, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intra-granulares para formar partículas de los ingredientes intra-granulares de tamaño uniforme;

ii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares y dexketoprofeno trometamol; granular la mezcla obtenida con al menos un diluyente, preferiblemente el diluyente comprende agua, más preferiblemente consiste esencialmente de agua; incluso más preferiblemente consiste de agua; donde el contenido de agua final en el granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solución o dispersión de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido de agua final del granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamización del granulado obtenido en cualquier de las etapas (ii) o etapa (iii);

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un punto final de contenido de agua de menos de un 8 % en peso, preferiblemente menos de 6.5 % en peso, más preferiblemente entre un 1.0 % y un 5.5 % en peso, donde el secado es preferiblemente llevado a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C.

13.- Una composición farmacéutica oral que comprende el granulado como se define en la reivindicación 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende el granulado de la reivindicación 11.

14.- Un polvo que comprende el granulado como se define en la reivindicación 11.

15.- Uso de un granulado de acuerdo con la reivindicación 11 o el polvo de la reivindicación 14 para la fabricación de una composición farmacéutica, preferiblemente un comprimido, más preferiblemente un comprimido recubierto.

REIVINDICACIONES MODIFICADAS DE ACUERDO CON R. 137(2) EPC

1.- Un proceso para la fabricación de una composición farmacéutica oral de liberación inmediata que comprende dexketoprofeno trometamol en la forma de comprimidos o gránulos, donde la composición farmacéutica comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica, la cantidad total de lubricante o lubricantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 0.5 y 6 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composición farmacéutica oscila entre 2 y 20 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica; donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 15 % to 85 % en peso con respecto la cantidad total de la composición farmacéutica, donde el proceso de fabricación de la composición farmacéutica comprende las etapas de:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intra-granulares para formar partículas de los ingredientes intra-granulares de tamaño uniforme;

ii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares y dexketoprofeno trometamol; preferífemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con al menos un diluyente, preferiblemente el diluyente comprende agua, más preferiblemente consiste esencialmente de agua; incluso más preferiblemente consiste de agua; donde el contenido de agua final en el granulado es entre un 5 % y un 30 %

en peso;

iii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solución o dispersión de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido de agua final del granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamización del granulado obtenido en cualquier de las etapas (¡i) o etapa (iii);

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un punto final de contenido de agua de menos de un 8 % en peso, preferiblemente menos de 6.5 % en peso, más preferiblemente entre un 1.0 % y un 5.5 % en peso, donde el secado es preferiblemente llevado a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C;

vi) mezclar el granulado de la etapa anterior con agentes extra-granulares y mezclar hasta formar una mezcla;

vii) y, cuando la composición farmacéutica es en forma de comprimidos, comprimir la mezcla en comprimidos usando una máquina de comprimir.

2.- El proceso de acuerdo con la reivindicación anterior, donde la composición farmacéutica comprende entre un 10 % y un 20 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto a la cantidad total de la composición farmacéutica.

3.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de lubricante o lubricantes en la composición farmacéutica oscila entre 1.2 y 3.5 % en peso y/o donde la composición farmacéutica comprende estearato de magnesio, diestearato de glicerol, ácido esteárico o mezclas de los mismos, más preferiblemente la composición farmacéutica comprende diestearato de glicerol.

4.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de disgregante o disgregantes presente en la composición farmacéutica

oscila entre 4 y 16 % en peso y/o donde la composición farmacéutica comprende al menos un disgregante seleccionado de entre disgregantes solubles en agua, como almidón pregelatinizado, carboximetil celulosa sódica y alginato sódico, más preferiblemente la composición farmacéutica comprende carboximetil celulosa sódica.

5.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 35 % y 65 % en peso, preferiblemente donde la cantidad total de diluyente o diluyentes presente en la composición farmacéutica oscila entre 45 % 60 % en peso y/o donde la composición farmacéutica comprende al menos un diluyente, como lactosa, fosfato cálcico y celulosa microcristalina, más preferiblemente la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina.

6.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el contenido final de agua en el granulado de la etapa (ii) o (iii) es desde 14 % hasta 21 % en peso o donde en la etapa (v) el granulado del paso anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un punto final de contenido de agua desde 1.5 % hasta 4.5 % en peso o donde en la etapa (v) el granulado del paso anterior (ii), (iii) o (iv) se seca hasta un punto final de contenido de agua desde 1.6 % hasta 3.5 % en peso o donde la etapa (v) del secado del granulado se lleva a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 40 y 80 °C.

7.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica está en forma de comprimidos.

8.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol usado para formar la solución o dispersión de la etapa (iii) está en forma cristalina, amorfa o mezclas de los mismos, donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) está en forma cristalina A, B, C o mezclas de las mismas, donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) es dexketoprofeno trometamol forma cristalina A y/o C o donde el dexketoprofeno trometamol usado en la etapa (ii) o el dexketoprofeno trometamol usado para formar la solución o dispersión de la etapa (iii)

tiene un tamaño de partícula medio de 5 a 90 mieras medido por difracción de luz láser.

9.- El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica comprende entre 33 y 40 mg de dexketoprofeno trometamol por unidad de dosis.

10.- La composición farmacéutica oral de liberación inmediata en forma de comprimidos o gránulos, preferiblemente para el tratamiento sintomático de dolor de intensidad leve a moderada, como el dolor musculo-skeletal, dismenorrea o dolor dental, que comprende el principio activo como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 9, preferiblemente donde las composición farmacéuticas se fabrican por técnicas de granulación húmeda o donde la composición farmacéutica se fabrica por cualquiera de los procesos como se definen en cualquiera de las reivindicaciones de proceso anteriores.

11.- Un granulado de liberación inmediata que comprende entre 3 % y 60 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto la cantidad total de gránulo, al menos un disgregante y al menos un diluyente o donde el granulado comprende entre un 5 % y un 45 % en peso de dexketoprofeno trometamol con respecto la cantidad total de gránulo.

12.- Un proceso para la fabricación del granulado como se define en la reivindicación 11, donde el proceso comprende las siguientes etapas:

i) tamizar cuando sea apropiado los ingredientes intra-granulares para formar partículas de los ingredientes intra-granulares de tamaño uniforme;

ii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares y dexketoprofeno trometamol; granular la mezcla obtenida con al menos un diluyente, preferiblemente el diluyente comprende agua, más preferiblemente consiste esencialmente de agua; incluso más preferiblemente consiste de agua; donde el contenido de agua final en el granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iii) o mezclar las partículas de los ingredientes intra-granulares, preferiblemente en un granulador-mezclador; granular la mezcla obtenida con una solución o dispersión de dexketoprofeno trometamol en agua; donde el contenido de agua final del granulado es entre un 5 % y un 30 % en peso;

iv) opcionalmente y/o si es necesario, realizar una tamización del granulado obtenido en cualquier de las etapas (¡i) o etapa (iii);

v) secar el granulado de la etapa anterior (ii), (iii) o (iv) hasta un punto final de 10 contenido de agua de menos de un 8 % en peso, preferiblemente menos de 6.5 % en

peso, más preferiblemente entre un 1.0 % y un 5.5 % en peso, donde el secado es preferiblemente llevado a cabo en un lecho fluido a una temperatura de entrada entre 35 y 105 °C.

13.- Una composición farmacéutica oral de liberación inmediata que comprende el

granulado como se define en la reivindicación 11 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 que comprende el granulado de la reivindicación 11.

14.- Un polvo que comprende el granulado como se define en la reivindicación 11.

15.- Uso de un granulado de acuerdo con la reivindicación 11 o el polvo de la reivindicación 14 para la fabricación de una composición farmacéutica, preferiblemente un comprimido, más preferiblemente un comprimido recubierto.