INDOLINONAS SUSTITUIDAS EN POSICION 6, SU PREPARACION Y SU USO COMO MEDICAMENTOS.

3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona,

sus tautómeros, sus mezclas y sus sales

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0009867EP.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA KG.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: 55216 INGELHEIM AM RHEIN.

Inventor/es: REDEMANN, NORBERT, ROTH, GERALD, JURGEN, HECKEL, ARMIN, WALTER, RAINER, TONTSCH-GRUNT, ULRIKE, SPEVAK, WALTER, HILBERG,FRANK, VAN MEEL,JACOBUS.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 12 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D209/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › en posición 2.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación PCT:

  • A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
  • C07D209/34 C07D 209/00 […] › en posición 2.
  • C07D401/12 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Clasificación antigua:

  • A61K31/404 A61K 31/00 […] › Indoles, p. ej. pindolol.
  • C07D209/34 C07D 209/00 […] › en posición 2.
  • C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
  • C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Fragmento de la descripción:

Indolinonas sustituidas en posición 6, su preparación y su uso como medicamentos.

Objeto del presente invento es el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, sus tautómeros y sus sales.

Objeto del presente invento son también sales fisiológicamente tolerables del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona.

Objeto del presente invento es también un medicamento que contiene el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, eventualmente junto a una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes.

Objeto del presente invento es también el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, para uso como medicamento.

Objeto del presente invento es también el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, para uso en el tratamiento de proliferaciones excesivas o anormales de células.

Objeto del presente invento es también el uso del compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anormales de células.

Objeto del presente invento es también un procedimiento para la preparación de un medicamento, caracterizado porque por vía no química el compuesto 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, o sus sales, se incorpora en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes.

El documento WO-A-99/15500 da a conocer indolinonas sustituidas y, en particular, 3-(anilinometilen)-2-indolinonas, y su uso como inhibidores de la proteína tirosina quinasa y serina/treonina quinasa.

El documento US-A-5.886.020 da a conocer 3-fenilmetilen-2-indolinonas y su uso para la modulación, regulación y/o inhibición de señales de tirosina quinasa.

El documento DE-A-19815020 da a conocer 3-(anilinometilen)-2-indolinonas y su uso como medicamento, que es adecuado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anormales de células.

El compuesto de acuerdo con el invento pertenece a un grupo de indolinonas sustituidas en posición 6 de la fórmula general


que, por sí mismas, no pertenecen al presente invento, sus tautómeros, sus diastereoisómeros, sus enantiómeros, sus mezclas y sus sales, especialmente sus sales fisiológicamente compatibles, que presentan valiosas propiedades.

Los anteriores compuestos de la fórmula general I, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco, presentan valiosas propiedades farmacológicas, especialmente un efecto inhibidor sobre diferentes quinasas, ante todo sobre tirosina-quinasas de receptores tales como VEGFR2, PDGFRa, PDGFRß, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, IGF1R y HGFR, así como sobre complejos de CDK's (quinasas dependientes de ciclina) tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 y CDK9 con sus ciclinas específicas (A, B1, B2, C, D1, D2, D3, E, F, G1, G2, H, I y K) y sobre una ciclina vírica (véase L. Mengtao en J. Virology 71 (3), 1984-1991 (1997)), así como sobre la proliferación de células humanas cultivadas, especialmente de células del endotelio, por ejemplo en el caso de la angiogénesis, pero también sobre la proliferación de otras células, especialmente de células de tumores.

Los demás compuestos de la fórmula general I anterior, en la que R1 no representa ningún átomo de hidrógeno ni ningún radical de profármaco, constituyen valiosos productos intermedios para la preparación de los compuestos precedentemente mencionados.

En la fórmula general I anterior

X significa un átomo de oxígeno o azufre,

R1 significa un átomo de hidrógeno o un radical de profármaco tal como un grupo alcoxi C1-4-carbonilo o alcanoílo C2-4,

R2 significa un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo lineal o ramificado, un grupo cicloalcoxi C4-7-carbonilo o un grupo ariloxi-carbonilo,

un grupo alcoxi C1-6-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un grupo fenilo, heteroarilo, carboxi-alcoxi C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo o di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo,

un grupo alcoxi C2-6-carbonilo lineal o ramificado que en la parte de alquilo está sustituido en posición terminal con un átomo de cloro o un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, amino, alquil C1-3-amino o di-(alquil C1-3)-amino,

un grupo amino-carbonilo o metilamino-carbonilo, un grupo etilamino-carbonilo, eventualmente sustituido en la posición 2 del grupo etilo con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3 o,

si R4 no representa ningún grupo aminosulfonil-fenilo o

N-(alquil C1-5)-alquil C1-3-aminocarbonil-fenilo, significa también un grupo di-(alquil C1-2)-amino-carbonilo,

R3 significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, trifluorometilo o heteroarilo,

un grupo fenilo o naftilo, un grupo fenilo o naftilo mono- o di-sustituido con un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o con un grupo trifluorometilo, alquilo C1-3 o alcoxi C1-3, realizándose en el caso de la disustitución que los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y que los grupos fenilo y naftilo sin sustituir, así como los mono- y di-sustituidos, que precedentemente se han mencionado, pueden estar sustituidos adicionalmente

       con un grupo hidroxi, hidroxi-alquilo C1-3 o alcoxi C1-3- -alquilo C1-3,

       con un grupo ciano, carboxi, carboxi-alquilo C1-3, alcoxi C1-3-carbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-3-amino-carbonilo o di-(alquil C1-3)-amino-carbonilo,

       con un grupo nitro,

       con un grupo amino, alquil C1-3-amino, di-(alquil C1-3)-amino o amino-alquilo C1-3,

       con un grupo alquil C1-3-carbonil-amino, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-carbonil-amino, alquil C1-3-carbonil-amino-alquilo C1-3, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-carbonil-amino-alquilo C1-3, alquil C1-3-sulfonil-amino, alquil C1-3-sulfonil-amino-alquilo C1-3, N-(alquil C1-3)-alquil C1-3-sulfonil-amino-alquilo C1-3 o aril-alquil C1-3-sulfonil-amino,

       con un grupo cicloalquil-amino, cicloalquilen-imino, cicloalquilen-imino-carbonilo, cicloalquilen-imino-alquilo C1-3, cicloalquilen-imino-carbonil-alquilo C1-3 o cicloalquilen-imino-sulfonil-alquilo C1-3 en cada caso con 4 a 7 miembros de anillo, realizándose en cada caso que el grupo metileno situado en posición 4 en un grupo cicloalquilen-imino de 6 ó 7 miembros puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre, o por un grupo sulfinilo, sulfonilo, -NH o -N(alquilo C1-3),

       o con un grupo heteroarilo o heteroaril-alquilo C1-3,

R4 significa un grupo cicloalquilo C3-7,

 

Reivindicaciones:

1. 3-Z-[1-(4-(N-((4-metil-piperazin-1-il)-metilcarbonil)-N-metil-amino)-anilino)-1-fenil-metilen]-6-metoxicarbonil-2-indolinona, sus tautómeros, sus mezclas y sus sales.

2. Sales fisiológicamente compatibles del compuesto según la reivindicación 1.

3. Medicamentos, que contienen un compuesto según la reivindicación 1 o una sal según la reivindicación 2 junto eventualmente con una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o sal según la reivindicación 2, para uso como medicamento.

5. Compuesto según la reivindicación 1 o sal según la reivindicación 2, para uso para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal según la reivindicación 2 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de proliferaciones excesivas o anómalas de células.

7. Procedimiento para la preparación de un medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque vía no química se incorpora un compuesto según la reivindicación 1 o una sal según la reivindicación 2 en una o varias sustancias de soporte y/o agentes diluyentes inertes.


 

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