Medicamento, caracterizado por un contenido en sales de tiotropio (1) en combinación con uno o varios antihistamínicos (2),

eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en que en el caso del antihistamínico (2) se trata de epinastina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles

Composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y epinastina para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y el antihistamínico epinastina, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a nuevas composiciones de medicamentos a base de sales de tiotropio y el antihistamínico epinastina, a procedimientos para su preparación, así como a su utilización en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias.

Tanto los anticolinérgicos como los antihistamínicos se pueden emplear, de manera conocida, en la terapia de enfermedades de las vías respiratorias. Así, por ejemplo, Naclerio (Clinical and Experimental Allergy, vol. 28, supl. 6, 1998, 54-59) o también Simons (Drugs, vol. 38, nº 2, 1989, 313-331) dan a conocer posibles terapias de, por ejemplo, rinitis mediante bromuro de ipratropio y antagonistas del receptor H1, eventualmente en combinación con corticosteroides. No obstante, no se dan a conocer tandas terapéuticas con, por ejemplo, bromuro de tiotropio.

Sorprendentemente, se puede observar, además, un efecto terapéutico inesperadamente ventajoso, en particular un efecto sinérgico en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, en particular en el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica, cuando pasa a emplearse uno o varios, preferiblemente una sal de tiotropio junto con el antihistamínico epinastina.

Los efectos precedentemente mencionados se observan tanto en la aplicación simultánea dentro de una única formulación de principios activos, como también en el caso de la aplicación sucesiva de los dos principios activos en formulaciones separadas. De acuerdo con la invención, se prefiere la aplicación simultánea de los dos componentes de principios activos en una única formulación.

En el marco de la presente invención se entienden por sales de tiotropio 1 sales que contienen como catión tiotropio, el componente farmacológicamente activo. En el marco de la presente solicitud de patente, una referencia al catión precedente se ha de considerar mediante la utilización de la designación 1'. Una referencia a compuestos 1 abarca, por naturaleza, una referencia al componente 1' (tiotropio).

Por las sales 1 empleables en el marco de la presente invención se han de entender los compuestos que, junto a tiotropio como ion conjugado (anión) contienen cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato. En el marco de la presente invención se prefieren de todas las sales 1 el metanosulfonato, cloruro, bromuro o yoduro, otorgándose una particular importancia al metanosulfonato o al bromuro. De extraordinaria importancia de acuerdo con la invención como sal 1 es el bromuro de tiotropio.

En el marco de la presente invención, se entienden por antihistamínico (en lo que sigue 2) epinastina.

Una referencia a epinastina 2 abarca, en el marco de la presente invención, una referencia a sus sales por adición de ácidos farmacológicamente compatibles, eventualmente existentes.

Por las sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles que pueden ser formadas por 2 se entienden, de acuerdo con la invención, sales farmacéuticamente compatibles que se eligen de las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. De acuerdo con la invención se prefieren las sales de los compuestos 2 que se eligen del grupo consistente en acetato, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato y metanosulfonato. Particularmente preferidos a este respecto son hidrocloruros e hidrobromuros. De acuerdo con la invención se le otorga una extraordinaria importancia al hidrocloruro de epinastina.

La aplicación de las combinaciones de medicamentos a base de 1 y 2 de acuerdo con la invención se efectúa preferiblemente por vía inhalativa o como administración nasal. En este caso, pueden pasar a emplearse polvos de inhalación adecuados que, envasados en cápsulas adecuadas (inhaletas), son aplicados mediante correspondientes inhaladores de polvo. Alternativamente a ello, una aplicación por inhalación puede efectuarse también por aplicación de aerosoles de inhalación adecuados. A ellos pertenecen también aerosoles de inhalación que, por ejemplo, contienen HFA134a (también denominado TG134a), HFA227 (también denominado TG227) o su mezcla como gas propulsor. La aplicación por inhalación puede efectuarse, además, mediante soluciones adecuadas de la combinación de medicamentos consistente en 1 y 2.

Si la aplicación de la combinación de medicamentos consistente en 1 y 2 se efectúa por vía nasal, pueden pasar a emplearse soluciones adecuadas que son aplicadas mediante correspondientes bombas. Alternativamente a ello, una aplicación nasal puede efectuarse también por aplicación de polvos adecuados.

Un aspecto de la presente invención se refiere, de manera correspondiente, a un medicamento que contiene una combinación a base de 1 y 2.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que contiene una o varias sales 1 y uno o varios compuestos 2, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos. También en este caso, los principios activos pueden estar contenidos conjuntamente en una única forma de administración o en dos formas de administración separadas. De acuerdo con la invención se prefieren medicamentos que contienen los principios activos 1 y 2 en una única forma de administración.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, contiene una sustancia de soporte farmacéuticamente compatible. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un medicamento que, junto a cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2, no contiene ninguna sustancia de soporte farmacéuticamente compatible.

La presente invención se refiere, además, a la utilización de 1 y 2 para la preparación de un medicamento que contiene cantidades terapéuticamente eficaces de 1 y 2 para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, en particular para el tratamiento de la rinitis alérgica o no alérgica.

La presente invención se dirige, además, a la utilización, simultánea o sucesiva de dosis terapéuticamente eficaces de la combinación de los medicamentos 1 y 2 precedentes para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias superiores e inferiores, en particular para el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica.

En las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención a base de 1 y 2, los componentes 1 y 2 pueden estar contenidos en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos.

Las relaciones en las que se pueden emplear los principios activos 1 y 2 en las combinaciones de principios activos de acuerdo con la invención, son variables. Los principios activos 1 y 2 pueden presentarse, eventualmente, en forma de sus solvatos o hidratos. En función de la elección de los compuestos 1 ó 2, las relaciones en peso empleables en el marco de la presente invención varían en virtud del diferente peso molecular de las distintos compuestos, así como en virtud de su diferente poder de acción. Por norma general, las combinaciones de medicamentos de acuerdo con la invención contienen los compuestos 1 y 2 en relaciones en peso que se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1. En el caso de las combinaciones de principios activos particularmente preferidas que contienen sal de tiotropio como compuesto 1, las relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran preferiblemente en un intervalo en el que tiotropio 1' y 2 están contenidos en relaciones de 1:150 a 30:1, además preferiblemente de 1:50 a 20:1.

A título de ejemplo y sin con ello limitar el alcance de la invención, combinaciones...

1. Medicamento, caracterizado por un contenido en sales de tiotropio (1) en combinación con uno o varios antihistamínicos (2), eventualmente en forma de sus enantiómeros, mezclas de los enantiómeros o en forma de los racematos, eventualmente en forma de los solvatos o hidratos así como, eventualmente, junto con un coadyuvante farmacéuticamente compatible, en que en el caso del antihistamínico (2) se trata de epinastina, eventualmente en forma de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles.

2. Medicamento según la reivindicación 1, caracterizado porque 1 está contenido en forma del cloruro, bromuro, yoduro, metanosulfonato, para-toluenosulfonato o metilsulfato, preferiblemente en forma del bromuro.

3. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque 2 pasa a emplearse en forma de una de sus sales por adición de ácidos fisiológicamente compatibles, que se eligen del grupo consistente en las sales del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido maleico.

4. Medicamento según la reivindicación 3, caracterizado porque 2 pasa a emplearse en forma del hidrocloruro de epinastina.

5. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque las relaciones en peso de 1 a 2 se encuentran en un intervalo de 1:300 a 50:1, preferiblemente de 1:250 a 40:1.

6. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque una aplicación única corresponde a una dosificación de la combinación de principios activos 1 y 2 de 0,01 a 10000 µg, preferiblemente de 0,1 a 2000 µg.

7. Medicamento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se presenta en forma de una forma de administración adecuada para la inhalación o la aplicación nasal.

8. Medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una forma de administración elegida del grupo de polvos de inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gas propulsor y soluciones o suspensiones de inhalación exentas de gas propulsor.

9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque es un polvo de inhalación que contiene 1 y 2 en mezcla con coadyuvantes fisiológicamente inocuos adecuados, elegidos del grupo consistente en monosacáridos, disacáridos, oligosacáridos y polisacáridos, polialcoholes, sales o mezclas de estos coadyuvantes entre sí.

10. Polvos de inhalación según la reivindicación 9, caracterizados porque el coadyuvante presenta un tamaño de partícula medio máximo de hasta 250 µm, preferiblemente entre 10 y 150 µm.

11. Cápsulas, caracterizadas por un contenido en polvos de inhalación según la reivindicación 9 ó 10.

12. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de un aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor que contiene 1 y 2 en forma disuelta o dispersada.

13. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según la reivindicación 12, caracterizado porque como gas propulsor contiene hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano o hidrocarburos halogenados tales como derivados clorados y/o fluorados del metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano.

14. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según la reivindicación 13, caracterizado porque el gas propulsor representa TG134a, TG227 o una mezcla de los mismos.

15. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según la reivindicación 12, 13 ó 14, caracterizado porque eventualmente contiene uno o varios otros componentes elegidos del grupo consistente en co-disolventes, estabilizadores, agentes tensioactivos (surfactantes), antioxidantes, lubricantes y agentes para el ajuste del valor del pH.

16. Aerosol de inhalación con contenido en gas propulsor según una de las reivindicaciones 12 a 15, caracterizado porque puede contener hasta 5% en peso de principio activo 1 y/ó 2.

17. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque se trata de una solución o suspensión de inhalación exenta de gas propulsor que como disolvente contiene agua, etanol o una mezcla a base de agua y etanol.

18. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 17, caracterizada porque el pH asciende a 2-7, preferiblemente 2-5.

19. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 18, caracterizada porque el pH se ajusta mediante un ácido elegido del grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propiónico o mezclas de los mismos.

20. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 17 a 19, caracterizada porque contiene eventualmente otros co-disolventes y/o coadyuvantes.

21. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 20, caracterizada porque como co-disolventes contiene componentes que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, por ejemplo alcoholes - en particular alcohol isopropílico, glicoles - en particular propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, glicoléter, glicerol, alcoholes polioxietilénicos y ésteres de ácidos grasos de polioxietileno.

22. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 ó 21, caracterizada porque como coadyuvantes contiene sustancias tensioactivas, estabilizadores, formadores de complejos, antioxidantes y/o sustancias conservantes, saboreantes, sales farmacológicamente inocuas y/o vitaminas.

23. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 22, caracterizada porque como formadores de complejos contiene ácido edítico o una sal del ácido edítico, preferiblemente edetato de sodio.

24. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 22 ó 23, caracterizada porque como antioxidantes contiene compuestos elegidos del grupo consistente en ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E y tocoferoles.

25. Solución o suspensión de inhalación según la reivindicación 22, 23 ó 24, caracterizada porque como agentes conservantes contiene compuestos elegidos de cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, ácido benzoico y benzoatos.

26. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizada porque junto a los principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro de benzalconio y edetato sódico.

27. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 20 a 25, caracterizada porque junto a los principios activos 1 y 2 y el disolvente contiene ya sólo cloruro de benzalconio.

28. Solución o suspensión de inhalación según una de las reivindicaciones 17 a 27, caracterizada porque se trata de un concentrado o de una solución o suspensión de inhalación estéril lista para el uso.

29. Uso de una composición según una de las reivindicaciones 1 a 28, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de rinitis alérgica o no alérgica.