Un dispositivo de suministro de fármacos al que se le da una forma y tamaño para inyección a través de una aguja o cánula que oscila en tamaño desde calibre 30 a calibre 15,

que comprende:

un núcleo que incluye una matriz de uno o más fármacos y un primer uno o más polímeros; y

una piel polimérica que rodea al menos parcialmente, pero no completamente, el núcleo, comprendiendo la piel un segundo uno o más polímeros, impermeable al paso del fármaco;

en el que el dispositivo proporciona liberación prolongada del uno o más fármacos cuando se expone a un medio biológico;

en el que el primer y segundo uno o más polímeros comprenden al menos uno de poli(acetato de vinilo) (PVAC), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol) (PEG), poli(dl-lactida-co-glicolida) (PLGA), polímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), policianoacrilato de alquilo, poliuretano, o nailon, o un copolímero de los mismos

Implante inyectable de liberación prolongada que comprende un núcleo de matriz bioerosionable y una piel bioerosionable.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a dispositivos de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables, y a procedimientos útiles para obtener tales dispositivos.

Breve descripción de la técnica relacionada

La patente de los Estados Unidos nº 6.375.972, de Hong Guo et al., incorporada aquí como referencia en su totalidad, describe ciertos dispositivos de suministro de fármacos que usan diversas combinaciones de núcleos de fármacos y revestimientos poliméricos para controlar la velocidad de suministro de los fármacos implantados en el tejido vivo. Aunque tiene ventajas significativas, la reducción del tamaño de tales dispositivos como parte de un ciclo de desarrollo de producto normal puede hacer más difícil la fabricación de los dispositivos. Como se describe en la patente 6.375.972, el depósito del fármaco se puede formar dentro del tubo que lo soporta mediante un número de métodos diferentes, incluyendo inyectar la matriz de fármaco en el tubo preformado. Con tubos más pequeños y materiales de matriz de fármaco más viscosos, esta técnica se hace cada vez más difícil.

Un enfoque para esta dificultad se describe en un artículo de Kajihara et al. que aparece en Journal of Controlled Release, 73, p. 279-291 (2001), que describe la preparación de formulaciones de liberación prolongada para fármacos proteicos usando siliconas como vehículos. La descripción de este artículo se incorpora aquí en su totalidad.

Otro enfoque para reducir el tamaño de sistemas de suministro de fármacos de liberación prolongada se describe en la Solicitud de Patente U.S. nº 10/428.214, presentada el 2 de mayo de 2003. Aunque esta descripción no está limitada a dispositivos de ningún tamaño particular, las técnicas de coextrusión descritas allí son susceptibles a la fabricación de dispositivos pequeños.

A pesar de las dificultades inherentes en la fabricación de dispositivos de suministro de fármacos de liberación prolongada pequeños, tales dispositivos han comenzado a aproximarse a tamaños en los que la inyección del dispositivo es una posibilidad. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de sistemas de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables mejorados, y técnicas para obtener los mismos.

Sumario de la invención

Un dispositivo de suministro de fármacos inyectable incluye un núcleo que contiene uno o más fármacos y uno o más polímeros. El núcleo puede estar rodeado por una o más capas exteriores de polímero (denominadas aquí como "revestimientos", "pieles", o "capas exteriores"). En ciertas realizaciones, el dispositivo se forma extruyendo o preformando de otro modo una piel polimérica para un núcleo de fármaco. El núcleo de fármaco se puede coextruir con la piel, o se puede insertar en la piel después de que la piel se ha extruido, y posiblemente curar. En otras realizaciones, el núcleo de fármaco se puede revestir con uno o más revestimientos poliméricos. Estas técnicas se pueden aplicar de forma útil para fabricar dispositivos que tienen un amplio conjunto de formulaciones farmacéuticas y pieles que se pueden seleccionar para controlar el perfil de velocidad de liberación y otras diversas propiedades de los fármacos en el núcleo del fármaco en una forma adecuada para inyección usando agujas de calibre estándar o no estándar. El dispositivo se puede formar combinando al menos un polímero, al menos un fármaco, y al menos un disolvente líquido para formar una suspensión o disolución líquida en el que, con la inyección, tal suspensión o disolución sufre un cambio de fase y forma un gel. La configuración puede proporcionar una liberación controlada del fármaco o fármacos durante un período prolongado.

En realizaciones que usan una piel, la piel puede ser permeable, semipermeable o impermeable al fármaco, o al entorno fluido al que se puede exponer el dispositivo. El núcleo de fármaco puede incluir una matriz polimérica que no afecta significativamente a la velocidad de liberación del fármaco. Como alternativa, tal matriz polimérica puede afectar a la velocidad de liberación del fármaco. La piel, la matriz polimérica del núcleo de fármaco, o ambas, pueden ser bioerosionables. El dispositivo se puede fabricar como una masa extendida que es segmentada en dispositivos de suministro de fármacos, que se pueden dejar sin revestir de forma que el núcleo del fármaco esté expuesto en todos los lados o (cuando se usa una piel) en los extremos de cada segmento, o se puede revestir con una capa, tal como una capa que sea permeable al fármaco, semipermeable al fármaco, impermeable, o bioerosionable.

Breve descripción de los dibujos

La invención de la presente Solicitud se describirá ahora con más detalle con referencia a los dibujos que se acompañan, en los que números de referencia iguales designan elementos idénticos o correspondientes:

La Fig. 1 muestra un aparato para coextruir dispositivos de suministro de fármacos;

las Figs. 2-5 muestran las velocidades de liberación de diversas formulaciones extruidas;

la Fig. 6 muestra un aparato para extruir una piel para un dispositivo de suministro de fármacos;

la Fig. 7 es un diagrama de flujo de un proceso para obtener un dispositivo de suministro de fármacos inyectable;

la Fig. 8 muestra un dispositivo de suministro de fármacos inyectable;

la Fig. 9 muestra un sistema de suministro de fármacos inyectable; y

la Fig. 10 muestras las velocidades de liberación de ciertos dispositivos.

La Fig. 11 muestra la velocidad de liberación de FA a partir de una dispositivo.

La Fig. 12 muestra las velocidades de liberación comparativas de un dispositivo y de un dispositivo de la técnica anterior.

Las Figs. 13-15 muestran la velocidad de liberación de ciertos fármacos a partir de un dispositivo de la técnica anterior.

Descripción detallada

Para proporcionar una comprensión global de la invención, se describirán ahora ciertas realizaciones ilustrativas, incluyendo sistemas y métodos para dispositivos de suministro de fármacos de liberación prolongada inyectables que tienen secciones transversales cilíndricas fabricadas usando extrusión. Sin embargo, se entenderá que los sistemas y métodos descritos aquí se pueden aplicar de forma útil a un número de diferentes dispositivos, tales como dispositivos con diversas geometrías de sección transversal, o dispositivos con dos o más núcleos concéntricamente alineados o no alineados concéntricamente de diferentes agentes activos. Se apreciará además que diversas combinaciones de cualquiera de los fármacos y capas exteriores descritos aquí, u otros fármacos o capas exteriores no mencionados específicamente aquí, están dentro del alcance de esta descripción y se pueden emplear de forma útil en un dispositivo de suministro de fármacos inyectable de la presente invención. Todavía en otras realizaciones, la invención se puede adaptar fácilmente al dispositivo inyectable de fármacos mediante el uso de formulaciones gelantes in situ y otros dispositivos de suministro tales como suspensiones líquidas. Tales realizaciones están destinadas a caer dentro del alcance de la invención descrita aquí.

La Figura 1 muestra un aparato para coextruir dispositivos de suministro de fármacos. Como se ilustra en la Fig. 1, un sistema 100 puede incluir un dispositivo 102 de coextrusión que incluye al menos una primera extrusora 104 y una segunda extrusora 106, las cuales están conectadas a una cabeza 108 de matriz de una manera bien conocida por los expertos en las técnicas de extrusión. La cabeza 108 de la matriz tiene un puerto 110 de salida, del cual se extraen los materiales coextruidos procedentes de las extrusoras 104, 106. La cabeza 108 de la matriz y/o el puerto 110 de salida pueden establecer una forma de sección transversal de la materia extruida. Las extrusoras adecuadas comercialmente disponibles para uso como las extrusoras 104, 106 incluyen la Randcastle model RCP-0250 Microtruder (Randcastle Extrusion Systems, Cedar Grove, New Jersey), y sus calentadores asociados, controladores, y hardware asociado. En las patentes U.S. n^os 5.569.429. 5.518.672. y 5.486.328, por ejemplo, también se describen extrusoras ejemplares.

Las extrusoras 104, 106 pueden extruir un material a través de la cabeza 108 de la matriz de una manera...

1. Un dispositivo de suministro de fármacos al que se le da una forma y tamaño para inyección a través de una aguja o cánula que oscila en tamaño desde calibre 30 a calibre 15, que comprende:

un núcleo que incluye una matriz de uno o más fármacos y un primer uno o más polímeros; y

una piel polimérica que rodea al menos parcialmente, pero no completamente, el núcleo, comprendiendo la piel un segundo uno o más polímeros, impermeable al paso del fármaco;

en el que el dispositivo proporciona liberación prolongada del uno o más fármacos cuando se expone a un medio biológico;

en el que el primer y segundo uno o más polímeros comprenden al menos uno de poli(acetato de vinilo) (PVAC), poli(caprolactona) (PCL), poli(etilenglicol) (PEG), poli(dl-lactida-co-glicolida) (PLGA), polímero de etileno-acetato de vinilo (EVA), poli(acetato de vinilo) (PVA), poli(ácido láctico) (PLA), poli(ácido glicólico) (PGA), policianoacrilato de alquilo, poliuretano, o nailon, o un copolímero de los mismos.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que al menos uno del primer uno o más polímeros es bioerosionable.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el núcleo comprende una formulación gelante biocompatible.

4. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que uno o más fármacos incluye un esteroide.

5. El dispositivo de la reivindicación 4, en el que el esteroide comprende al menos uno de etabonato de loteprednol, acetónido de triamcinolona (TA), acetónido de fluocinolona, o acetato de anacortavo.

6. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que al menos uno del uno o más fármacos comprende un antimetabolito, un agente adrenérgico, un inhibidor de anhidrasa carbónica o un agente antiviral.

7. El dispositivo de la reivindicación 6, en el que el antimetabolito comprende 5-fluorouracilo (5-FU).

8. El dispositivo de la reivindicación 6, en el que el agente adrenérgico comprende brimonidina.

9. El dispositivo de la reivindicación 6, en el que el inhibidor de anhidrasa carbónica comprende al menos uno de acetazolamida, metazolamida, etoxzolamida, diclorfenamida, dorzolamida, o brinzolamida.

10. El dispositivo de la reivindicación 6, en el que el agente antiviral comprende neviripina.

11. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que la piel polimérica es un tubo.

12. El dispositivo de la reivindicación 1 u 11, en el que la piel polimérica o tubo comprende poliimida.

13. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que al menos uno del primer uno o más polímeros y el segundo uno o más polímeros es bioerosionable, curable por radiación, curable térmicamente, curable por evaporación, o curable por catálisis.

14. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que el dispositivo se conforma y tiene un tamaño para al menos una inyección periocular o intraocular.

15. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende una segunda piel polimérica.

16. El dispositivo de la reivindicación 15, en el que la piel polimérica tiene una permeabilidad diferente al uno o más fármacos que la segunda piel polimérica, y el núcleo se cubre completamente por una combinación de la piel polimérica y la segunda piel polimérica.

17. El dispositivo de la reivindicación 15, en el que al menos uno de la piel polimérica o la segunda piel polimérica es bioerosionable.

18. El dispositivo de la reivindicación 17, en el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos está influida por la erosión de al menos uno de la piel polimérica o la segunda piel polimérica.

19. El dispositivo de la reivindicación 17, en el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos es independiente de la erosión de al menos uno de la piel polimérica o la segunda piel polimérica.

20. El dispositivo de la reivindicación 16, en el que cada uno del núcleo, de la piel polimérica y de la segunda piel polimérica es bioerosionable.

21. El dispositivo de la reivindicación 16, en el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos está controlada por al menos uno de la permeabilidad de la segunda piel polimérica al al menos uno del uno o más fármacos y un área superficial del núcleo que no está cubierta por la piel polimérica.

22. El dispositivo de la reivindicación 16, en el que al menos uno de la piel polimérica y la segunda piel polimérica evita la interacción directa de fluidos biológicos con el núcleo.

23. El dispositivo de la reivindicación 16, en el que la velocidad de liberación de al menos uno del uno o más fármacos (i) está controlada por un área superficial del núcleo; (ii) no está influida sustancialmente por difusión del al menos un fármaco a través del núcleo; (iii) está influida significativamente por la difusión del al menos un fármaco a través del núcleo; o (iv) está influida significativamente por la solubilidad del al menos un fármaco en el núcleo.

24. El dispositivo de la reivindicación 16, en el que al menos uno del uno o más fármacos es más estable dentro del dispositivo que en un medio biológico.

25. El dispositivo de la reivindicación 16, en el que el dispositivo proporciona estabilidad aumentada de al menos uno del uno o más fármacos a un proceso de curado, o al menos uno del uno o más fármacos al almacenamiento.

26. El dispositivo de la reivindicación 1 ó 16, que comprende además un anclaje.

27. Uso de un dispositivo de suministro de fármacos según cualquiera de las reivindicaciones 1-26, para producir una composición para administración en una aguja cuyo tamaño oscila de calibre 30 a calibre 15, o en una cánula cuyo tamaño oscila de calibre 30 a calibre 15, a un paciente.