Una formulación sólida de un fármaco, que comprende granulados que contienen 30 a 90 mg de ospemifeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con una o más excipientes intragranulares,

en donde al menos un excipiente intragranular es un disgregante. libre

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a una formulación sólida de un fármaco que comprende granulados que contienen ospemifeno.

FUNDAMENTO DE LA INVENCIÓN

Se incorporan como referencia publicaciones y otros materiales utilizados en la presente memoria para aclarar el fundamento de la invención, y en particular, casos para proporcionar más detalles sobre la práctica.

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (abreviadamente, "SERM" por la expresión inglesa Selective Estrogen Receptor Modulators) tienen propiedades tanto agonistas como antiagonistas de los estrógenos (Kauffman & Bryant, 1995). Los efectos pueden ser específicos de los tejidos, como en el caso del tamoxifeno y toremifeno, que tienen efectos estrogénicos en los huesos, efecto estrogénico parcial en el útero e hígado y efecto antiestrogénico puro en el cáncer de mama. El raloxifeno y el droloxifeno son similares al tamoxifeno y toremifeno, excepto que dominan sus propiedades antiestrogénicas. Basándose en la información publicada, es más probable que muchos SERM provoquen síntomas menopáusicos que los eviten. Sin embargo, tienen otros beneficios importantes en mujeres mayores: reducen el colesterol total y el de las LDL, disminuyendo así el riesgo de enfermedades cardiovasculares, y pueden evitar la osteoporosis e inhibir el desarrollo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas. También están en proceso de desarrollo antiestrógenos casi puros.

El ospemifeno es el isómero Z del compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

y es uno de los metabolitos principales del toremifeno; se sabe que es un agonista y antagonista de los estrógenos (Kangas, 1990; Publicaciones de patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574). El compuesto se denomina también (desaminohidroxi)toremifeno y se conoce también por el código FC-1271a. El ospemifeno tienen efectos estrogénicos y antiestrogénicos relativamente débiles en los ensayos hormonales clásicos (Kangas, 1990). Tiene acciones anti-osteoporosis y reduce los niveles de colesterol total y de las LDL tanto en modelos experimentales como en voluntarios humanos (Publicaciones de patentes internacionales WO 96/07402 y WO 97/32574). Tiene también actividad antitumoral en una etapa precoz del desarrollo de cáncer de mama en un modelo animal con cáncer de mama. El ospemifeno es también el primer SERM que ha mostrado tener efectos beneficiosos en síndromes climatéricos en mujeres sanas. El uso de ospemifeno para el tratamiento de ciertos trastornos climatéricos en mujeres postmenopáusicas, principalmente sequedad vaginal y disfunción sexual, está descrito en el documento WO 02/07718. La solicitud de patente publicada WO 03/103649 describe el uso de ospemifeno para inhibición de la atrofia y para el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos atróficos en mujeres, especialmente en mujeres durante o después de la menopausia.

OBJECTO Y RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación sólida mejorada de un fármaco que contiene ospemifeno, en la que se ha mejorado esencialmente la disolución del fármaco.

Por consiguiente, la invención se refiere a una formulación sólida de un fármaco que comprende granulados que contienen de 30 a 90 mg de ospemifeno de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con uno o más excipientes intragranulares, en la que al menos un excipiente intragranular es un disgregante.

BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO

La Figura 1 muestra la disolución frente al tiempo de ospemifeno procedente de comprimidos preparados por compresión directa de los ingredientes (rombos) y procedente de comprimidos preparados a partir de granulados que comprenden el fármaco (cuadrados).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

Granulación:

La granulación es un proceso en el que se hace que se adhieran partículas de polvo primarias para formar entidades mayores de multipartículas denominadas gránulos. Los gránulos farmacéuticos tienen típicamente un intervalo de tamaños entre 0,2 y 4,0 mm, dependiendo de su uso posterior. En la mayoría de los casos este uso será la producción de comprimidos o cápsulas cuando se hayan formado los gránulos como producto intermedio y tengan un intervalo de tamaños típico entre 0,2 y 0,5 mm.

Las razones principales para la granulación son:

- Prevención de la segregación de los constituyentes de la mezcla en polvo. La segregación o desmezclamiento se debe principalmente a las diferencias entre el tamaño o densidad de los componentes de la mezcla, concentrándose las partículas más pequeñas y/o más densas en la base o en un recipiente estando las mayores y/o menos densas por encima de ellas. Una granulación ideal contendrá en cada gránulo todos los constituyentes de la mezcla en la proporción correcta y no se producirá la segregación de los ingredientes.

- Mejora de las propiedades de flujo de la mezcla. Muchos polvos, debido a su pequeño tamaño de partícula, su forma irregular o sus características superficiales, son cohesivos y no fluyen bien. Un mal flujo generalmente dará como resultado una amplia variación del peso en el producto final debido a un relleno variable de las matrices de los comprimidos, etc.

- Mejora las características de compactación de la mezcla. Algunos polvos son difíciles de compactar incluso aunque se incluya en la mezcla un adhesivo fácilmente compactable, pero gránulos de la misma formulación se compactan con frecuencia más fácilmente y producen comprimidos más sólidos.

También pueden mencionarse otras razones: la reducción de polvo cuando se manipulan sustancias en polvo, evitar la adherencia de materiales ligeramente higroscópicos cuando se almacenan.

Los métodos de granulación se pueden dividir en dos tipos: granulación en húmedo y granulación en seco. En una formulación adecuada además del fármaco serán necesarios varios excipientes diferentes. Los tipos comunes son diluyentes, para producir un peso de dosis unitaria de una magnitud adecuada, y agentes disgregantes, que se añaden para conseguir la rotura del gránulo cuando alcanza un medio líquido, por ejemplo por ingestión por el paciente. También pueden añadirse adhesivos en forma de polvo seco, particularmente si se emplea granulación en seco. Estos ingredientes se mezclarán antes de la granulación.

Los excipientes de los granulados se denominan también excipientes intragranulares. Cuando se formulan los granulados para las formulaciones finales, se añadirán los excipientes. Los excipientes fuera de los granulados se denominan excipientes extragranulares.

En los métodos de granulación en seco, las partículas en polvo primarias se agregan bajo alta presión. Existen dos procesos principales: bien se produce un comprimido grande (tarugo) en una prensa de formación de comprimidos de acción enérgica o el polvo se comprime entre dos rodillos para producir una lámina de material (compactación por rodillos). Estos productos intermedios se rompen por una técnica de molienda adecuada. La granulación en seco se utiliza para fármacos que son sensibles a la humedad.

La granulación en húmedo implica la aglomeración de una mezcla de partículas de polvo primarias secas utilizando un fluido granulante. El fluido contiene un disolvente que debe ser volátil y no tóxico de modo que pueda ser eliminado por secado. Líquidos típicos incluyen agua, etanol e isopropanol, solos o en combinación. El líquido de granulación se puede utilizar solo o, más generalmente, como un disolvente que contiene un adhesivo disuelto (agente de unión) que se usa para asegurar la adhesión de las partículas una vez que se ha secado el gránulo. Se hace pasar la masa húmeda por un tamiz para producir gránulos húmedos que se secan a continuación. Una etapa posterior de tamizado rompe los aglomerados y separa el material fino.

Ensayo de disolución:

El ensayo de disolución in vitro sirve como una herramienta importante para caracterizar la calidad biofarmacéutica de un producto en diferentes etapas en su ciclo vital. En el desarrollo precoz del fármaco, las propiedades de disolución in vitro sirven para elegir entre diferentes candidatos de formulación alternativos para un desarrollo... [Seguir leyendo]

1. Una formulación sólida de un fármaco, que comprende granulados que contienen 30 a 90 mg de ospemifeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en combinación con una o más excipientes intragranulares, en donde al menos un excipiente intragranular es un disgregante.

2. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ospemifeno es una base libre.

3. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el disgregante se selecciona del grupo que consiste en povidona, crospovidona, carboximetil-celulosa, metilcelulosa, ácido algínico, croscarmelosa sódica, almidón-glicolato sódico, almidón, formaldehído-caseína y sus combinaciones.

4. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos un excipiente intragranular es un diluyente.

5. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde al menos un excipiente intragranular es un aglutinante.

6. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el excipiente intragranular es:

- una combinación de al menos un diluyente y al menos un disgregante;

- una combinación de al menos un disgregante y al menos un aglutinante; o

- una combinación de al menos un diluyente, al menos un disgregante y al menos un aglutinante.

7. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el disgregante está en el intervalo de 0,1 a 10% en peso de los granulados.

8. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 4 en donde el diluyente se selecciona del grupo que consiste en maltosa, maltodextrina, lactosa, fructosa, dextrina, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, sorbitol, sacarosa, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, dextratos, manitol, fosfato cálcico y sus combinaciones.

9. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en goma acacia, dextrina, almidón, povidona, carboximetilcelulosa, goma guar, glucosa, hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil-celulosa y sus combinaciones.

10. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los granulados se fabrican por granulación en seco.

11. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde los granulados se fabrican por granulación en húmedo.

12. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación es una cápsula que comprende los granulados encapsulados en una envolvente.

13. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la formulación comprende un lubricante extragranular.

14. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato cálcico, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, un aceite vegetal, poloxámero, un aceite mineral, lauril-sulfato sódico, estearil-fumarato sódico, estearato de zinc y sus combinaciones.

15. La formulación de fármaco de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la formulación es un comprimido que comprende los granulados en combinación con una o más excipientes extragranulares.

16. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el excipiente extragranular se selecciona del grupo que consiste en uno o más disgregantes, uno o más diluyentes, uno o más aglutinantes, uno

o más lubricantes y sus combinaciones.

17. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el disgregante extragranular se selecciona del grupo que consiste en povidona, crospovidona, carboximetil-celulosa, metilcelulosa, ácido algínico, croscarmelosa sódica, almidón-glicolato sódico, almidón, formaldehído-caseína y sus combinaciones.

18. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el diluyente extragranular se selecciona del grupo que consiste en maltosa, maltodextrina, lactosa, fructosa, dextrina, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado, sorbitol, sacarosa, celulosa microcristalina silicificada, celulosa en polvo, dextratos, manitol, fosfato cálcico y sus combinaciones.

19. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el aglutinante extragranular se selecciona del grupo que consiste en goma acacia, dextrina, almidón, povidona, carboximetilcelulosa, goma guar, glucosa, hidroxipropil-metilcelulosa, metilcelulosa, polimetacrilatos, maltodextrina, hidroxietil-celulosa y sus combinaciones.

20. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el lubricante extragranular se selecciona del grupo que consiste en estearato cálcico, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, un aceite vegetal, poloxámero, un aceite mineral, lauril-sulfato sódico, estearil-fumarato sódico, estearato de zinc y sus combinaciones.

21. Una formulación de fármaco sólida que comprende granulados que comprende, los ingredientes siguientes: Nombres de los ingredientes Cantidad (%)GRANULACIÓN Cantidad (%) COMPRESION DIRECTA Función Ospemifeno 30 30 Principio activo Almidón pregelatinizado 38 38 Diluyente Almidón de maíz 25 25 Diluyente Povidona 2 2 Aglutinante Almidón-glicolato de sodio 4 4 Disgregante Estearato de magnesio 1 1 Lubricante Agua purificada* 25 -Disolvente

*Se evapora durante el proceso de fabricación.

en donde al menos 80% de la formulación se disuelve en 30 minutos después de someter dicha formulación a un ensayo de disolución a pH 9,8 de acuerdo con el método de la paleta USP 24.

22. La formulación de fármaco de acuerdo con la reivindicación 21, en donde los granulados se fabrican por granulación en húmedo.

23. Un método de preparar ospemifeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que comprende granular una forma de partículas de ospemifeno o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en donde 90% de las partículas del ospemifeno tienen un tamaño inferior a 50 micrómetros y 50% de las partículas tienen un tamaño inferior a 15 micrómetros con uno o más excipientes intragranulares.

24. El método de acuerdo con la reivindicación 23, en donde los granulados se fabrican por granulación en húmedo.

25. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 o 24, en donde el excipiente intragranular es un disgregante.

26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, en donde el excipiente intragranular está dentro del intervalo de 0,1 a 10% en peso de los granulados.

27. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 25 o 26, en donde el disgregante se selecciona del grupo que consiste en povidona, crospovidona, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, ácido algínico, croscarmelosa sódica, almidón-glicolato-sódico, almidón, formaldehído-caseína y sus combinaciones.

28. Un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, en donde el ospemifeno está presente en una cantidad de 30 a 90 mg.