IMIDAZOLES SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE TAFIA.

Compuestos de fórmula (I)

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W0101425IB.

Solicitante: PFIZER LIMITED.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: RAMSGATE ROAD,SANDWICH, KENT CT13 9NJ.

Inventor/es: STEELE, JOHN, BUNNAGE, MARK, EDWARD, BLAGG, JULIAN, ALLERTON,CHARLOTTE MOIRA NORFOR.

Fecha de Publicación: 5 de Marzo de 2010.

Fecha Concesión Europea: 4 de Noviembre de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos.
A61K31/415 A61K […] › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
C07D233/64 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.
C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/06 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.

Clasificación PCT:

A61K31/4172 A61K 31/00 […] › Acidos imidazol-alcoilcarboxílicos, p. ej. histidina.
A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.

Clasificación antigua:

A61K31/4172 A61K 31/00 […] › Acidos imidazol-alcoilcarboxílicos, p. ej. histidina.
A61P7/02 A61P 7/00 […] › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
C07D233/64 C07D 233/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. histidina.

Fragmento de la descripción:

Imidazoles sustituidos como inhibidores de TAFIa.

La presente invención describe una serie de imidazoles sustituidos como inhibidores de TAFIa, útiles en el tratamiento de distintas enfermedades.

El Inhibidor de la Fibrinolisis Activado por Trombina, TAFI, es una glicoproteína de 60 kDa encontrada en plasma humano. Se conoce como procarboxipeptidasa B, carboxipeptidasa B, carboxipeptidasa B de plasma, carboxipeptidasa U y carboxipeptidasa R. Desempeña una parte intrínseca en el procedimiento de coagulación de la sangre, durante el que se transforma en una forma activada, TAFIa, después de lo cual actúa sobre la matriz de fibrina que comprende un coágulo de sangre en desarrollo para evitar su disolución. Se cree que los desequilibrios en el procedimiento de coagulación de la sangre son el origen de un número elevado y dispar de patologías, que están relacionadas con una acumulación indeseada de fibrina. La escala de acumulación de fibrina se determina mediante el delicado equilibrio entre dos cascadas bioquímicas en el cuerpo humano; las cascadas de la coagulación y de la fibrinolisis. Estas cascadas son una parte integral del mantenimiento de la hemostasis.

Para mantener la hemostasis en la sangre, los mamíferos han desarrollado mecanismos para reparar el cuerpo en el caso de producirse una lesión vascular. El vaso sanguíneo dañado se estrangulará para reducir el flujo sanguíneo hacia esa área. Las plaquetas se agregarán para reducir la pérdida de sangre desde esa área, seguidas del fibrinógeno, que polimerizará y formará un coágulo de fibrina. Este coágulo cubrirá el área que ha sufrido el daño vascular, evitando la pérdida de sangre. Una vez que el vaso sanguíneo se ha reparado, entonces se disolverá el coágulo. La cascada de la coagulación es responsable de la formación de un coágulo; la cascada de la fibrinolisis es responsable de la disolución del coágulo.

Hay estudios que han demostrado que estos dos procedimientos están relacionados intrínsecamente por la generación de a-trombina. La a-trombina es el producto final de la cascada de coagulación de la sangre y es responsable de la conversión de fibrinógeno soluble en plasma en una matriz de fibrina insoluble. La fibrina polimerizada proporciona un tapón hemostático que evita la pérdida de sangre desde el sitio de la lesión vascular y proporciona una matriz provisional que potencia el procedimiento de reparación posterior. Además de mediar en la coagulación, la a-trombina reduce también la velocidad a la que se disuelven los coágulos de sangre mediante la serina proteasa plasmina. La actividad anti-fibrinolítica de a-trombina es el resultado de su activación de TAFI. TAFI circula en plasma normal a una concentración de aproximadamente 75 nM en una forma inactiva. La trombina convierte el zimógeno inactivo en el TAFI activo (TAFIa), una reacción que aumenta aproximadamente 1250 veces mediante trombomodulina. Una vez activado, TAFIa escinde los restos C-terminales tanto de arginina como de lisina del coágulo de fibrina en desarrollo. La retirada de los aminoácidos di-básicos de la superficie de la matriz de fibrina atenúa la lisis del coágulo inhibiendo la unión de los mediadores clave de la fibrinolisis: activador de plasminógeno tisular (tPA) y su sustrato, plasminógeno, que es el precursor de la plasmina. Tanto tPA como plasminógeno contienen un motivo estructural denominado dominio de Kringle que se une fuertemente a restos de lisina C-terminales. La eliminación de estos sitios de unión evita la formación de un complejo ternario entre tPA, plasminógeno y fibrina y esto inhibe la conversión de plasminógeno en plasmina, protegiendo de esta manera al coágulo de degradarse rápidamente.

Puede observarse que si el equilibrio entre coagulación y fibrinolisis está a favor de la coagulación, habrá una cantidad de fibrina presente mayor de lo normal. Esto hace más probable que el sujeto desarrolle una o más de las afecciones en las que está implicada la acumulación de trombos. Usando un inhibidor de TAFIa, TAFIa no podrá actuar sobre un coágulo de fibrina en desarrollo como se ha descrito anteriormente para inhibir la fibrinolisis del coágulo. De esta manera, un inhibidor de TAFIa debería servir para potenciar la cascada de la fibrinolisis.

El uso de inhibidores de TAFI para tratar ciertas afecciones se conoce en la técnica. Aunque el uso de inhibidores de TAFIa para tratar dichas afecciones es desconocido, se han identificado ciertos inhibidores de TAFIa débiles, no específicos.

El documento US A 5993815 muestra el uso de un péptido que se une al zimógeno de TAFI, inhibiendo la activación del zimógeno de TAFI, para tratar estos trastornos donde una lisina o arginina C-terminal se escinde de un péptido intacto. Los trastornos adecuados son artritis, sepsis, trombosis, apoplejías, trombosis venosa profunda e infartos de miocardio. El péptido usado es un anticuerpo o un fragmento funcionalmente activo del mismo. El péptido debería usarse en una cantidad para promover la fibrinolisis in vivo.

McKay et al, Biochemistry, 1978, 17, 401, desvelan el ensayo de numerosos compuestos como inhibidores competitivos de la carboxipeptidasa B bovina de origen pancreático. La inhibición se midió por la eficacia del inhibidor para proteger la tirosina central activa y el ácido glutámico de la carboxipeptidasa B bovina de una alquilación irreversible mediante bromoacetil-D-arginina o bromoacetamidobutilguanidina. Se sugiere que dichos inhibidores podrían actuar como potenciadores de bradiquinina.

Las enzimas bovinas de origen pancreático son muy diferentes de las del plasma humano, por lo que no era de esperar que los inhibidores de las unas inhibieran las otras. Además, dichos inhibidores se dirigen a utilidades muy diferentes. Por consiguiente, la referencia anterior no contiene enseñanzas sobre inhibidores de TAFIa o su utilidad.

Redlitz et al, J. Clin. Invest. 1995, 96, 2534, muestra la implicación de la carboxipeptidasa B del plasma (pCPB, o TAFI) en la formación de los coágulos. La lisis de los coágulos sanguíneos iba seguida de la ausencia y presencia de pCPB, después de lo cual se encontró que la presencia de pCPB ralentizaba la lisis del coágulo. Para confirmar que pCPB era el responsable se realizaron dos reacciones de control; una en la que el experimento de lisis se repitió en presencia de pCPB y un inhibidor de carboxipeptidasa, PCI, una segunda en la que la reacción de lisis se realizó en presencia de plasma desde el que se retiraba la pCPB. En ambos casos, la lisis transcurrió sin inhibiciones.

Boffa et al, J. Biol. Chem. 1998, 273, 2127, compara TAFI y TAFIa en plasma y recombinante con respecto a glucosilación, activación, estabilidad térmica y propiedades enzimáticas. Se determinaron las constantes de inhibición para tres inhibidores competitivos: ácido e-aminocaproico (e-ACA), ácido 2-guanidinoetilmercaptosuccínico (GEEMA) e inhibidor de carboxipeptidasa de patata (PCI).

Hay un gran número de carboxipeptidasas, caracterizadas por la escisión del aminoácido C-terminal de un péptido. Pueden dividirse en ácidas, neutras o básicas, dependiendo del tipo de aminoácido que escinden. Las carboxipeptidasas básicas escinden arginina, lisina e histidina. TAFIa es un subconjunto específico de carboxipeptidasas básicas. En términos de la presente invención los inhibidores descritos anteriormente por Redlitz et al y Boffa et al, son demasiado débiles, no específicos o inadecuados por otra razón para considerarlos inhibidores adecuados de TAFIa para una aplicación terapéutica. Además, aunque se explica el papel de TAFIa en la lisis de coágulos, no se sugiere que los inhibidores de TAFIa puedan usarse para tratar enfermedades.

El documento WO 00/66550 analiza una amplia clase de compuestos útiles como inhibidores de carboxipeptidasa U. Se postula que los inhibidores de carboxipeptidasa U facilitan la fibrinolisis y, de esta manera, los compuestos se presentan como útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. No hay datos que sostengan esta aseveración, aunque se dan detalles de un ensayo adecuado.

El documento WO 00/66152 desvela formulaciones que contienen un inhibidor de carboxipeptidasa U y un inhibidor de trombina. Los inhibidores de carboxipeptidasa U adecuados son aquellos del documento WO 00/66550. Las formulaciones se muestran como principalmente útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas.

La presente invención desvela una clase de inhibidores de TAFIa. Hay ventajas muy grandes en el uso de un inhibidor de TAFIa...

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I)

En la que:

X es N o CH

n es de 0 a 3

R¹ es:

_1-6

d) Heterociclo,

e) Heterociclo aromático,

f) Arilo;

g) hidrógeno;

estando dichos grupos (a), (b) y (c) opcionalmente sustituidos adicionalmente por: cicloalquilo C_3-7, arilo, heterociclo aromático, heterociclo, OR¹¹, NR¹¹R¹², S(O)_pR¹¹, OC(O)R¹¹, CO₂R¹¹, CONR¹¹R¹², SO₂NR¹¹R¹², halo y NHSO₂R¹¹, en los que R¹ puede estar unido en cualquier posición del anillo de imidazol.

cada uno de R² y R³ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_1-6, opcionalmente sustituido adicionalmente por OR¹¹, halo; o

en la que R² y R³ pueden unirse para formar un enlace, siendo dicho enlace alquileno C_2-6.

R⁴ es hidrógeno, alquilo C_1-6, opcionalmente sustituido adicionalmente por cicloalquilo C_3-7, arilo, OR¹¹, halo y R¹¹; o en la que R⁴ y R¹⁰ pueden unirse para formar un enlace, en la que dicho enlace es alquileno C_1-4, opcionalmente sustituido adicionalmente por OR¹¹, halo y R¹¹, R⁵ y R⁶ se seleccionan entre:

hidrógeno, arilo, alquilo C_1-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido adicionalmente con cicloalquilo C_3-7, heterociclo aromático, heterociclo, arilo, OR¹¹, R¹¹ y halo; o en la que R¹⁰ y cualquiera de R⁵ o R⁶ pueden unirse para formar un enlace, en la que dicho enlace es un alquileno C_1-3, opcionalmente sustituido adicionalmente con OR¹¹, halo, R¹¹ y arilo; o en la que R⁵ y R⁶ pueden unirse para formar un enlace, en la que dicho enlace es alquileno C_2-6,

R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente entre:

hidrógeno, alquilo C_1-6, opcionalmente sustituido adicionalmente con OR¹¹, halo, arilo y R¹¹; o en la que R⁷ y R⁸ pueden unirse para formar un enlace, en la que dicho enlace es alquileno C_2-6,

R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente entre:

hidrógeno, C(NR¹¹)NR¹¹R¹², alquilo C_1-6, estando dicho alquilo opcionalmente sustituido con OR¹¹, halo, arilo y R¹¹; o en la que R⁹ y R¹⁰ pueden unirse para formar un enlace, en la que dicho enlace es alquileno C_2-6.

cada uno de R¹¹ y R¹² se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo C_1-6; o cuando forman un resto NR¹¹R¹², R¹¹ y R¹² pueden unirse también para formar un enlace en la que dicho enlace es alquileno C_2-6,

p es 0, 1 ó 2

En la que:

Arilo se define como un carbociclo aromático de 6-14 miembros, opcionalmente sustituido adicionalmente con R¹¹, halo, OR¹¹, NR¹¹R¹², NR¹¹CO₂R¹², CO₂R¹¹, NR¹¹SO₂R¹², CN, haloalquilo, O(haloalquilo), S(O)_pR¹¹, OC(O)R¹¹, SO₂NR¹¹R¹², C(O)NR¹¹R¹²,

Heterociclo aromático se define como un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S y N, estando dicho grupo heterociclo opcionalmente sustituido con OR¹¹, NR¹¹R¹², CO₂R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², R¹¹, halo, CN, haloalquilo, O(haloalquilo), S(O)_pR¹¹, OC(O)R¹¹, NR¹¹SO₂R¹², SO₂NR¹¹R¹², C(O)NR¹¹R¹²,

Heterociclo se define como un anillo de 3-8 miembros que contiene de 1-3 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S y N, estando dicho anillo saturado o parcialmente saturado, estando dicho grupo heterociclo opcionalmente sustituido con OR¹¹, NR¹¹R¹², CO₂R¹¹, NR¹¹CO₂R¹², R¹¹, halo, CN, haloalquilo, O(haloalquilo), S(O)_pR¹¹, OC(O)R¹¹, NR¹¹SO₂R¹², SO₂ NR¹¹R¹², C(O)NR¹¹R¹²,

O su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto posee la estereoquímica de un compuesto de fórmulas (IA) o (IB)

3. Un compuesto de fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 2.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que el imidazol está 1,4 disustituido en el que el grupo R¹ está unido a N1.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en el que el imidazol está 2,4 disustituido, en el que el grupo R¹ está unido a C4.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 en el que R¹ es un grupo arilo, un grupo alquenilo C_1-6 o un grupo alquilo C_1-6, en el que dicho grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados entre CO₂R¹¹, OR¹¹, arilo, cicloalquilo C_3-7. NHSO₂R¹¹, halo y heterociclo aromático.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que R¹ es alquilo C_1-3.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en el que R² y R³ son hidrógeno.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en el que R⁴ se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C_1-3; o en el que R⁴ y R¹⁰ pueden unirse para formar un enlace, siendo dicho enlace alquileno C_2-3.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en el que R⁴ es hidrógeno.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 en el que R⁵ y R⁶ se seleccionan preferiblemente independientemente entre hidrógeno y alquilo C_1-6, estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con fenilo; o en el que R⁵ y R¹⁰ pueden unirse para formar un enlace, siendo dicho enlace alquileno C_1-3.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11 en el que R⁵ y R⁶ son hidrógeno.

13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en el que R⁷ y R⁸ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_1-6.

14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13 en el que R⁷ y R⁸ son hidrógeno.

15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 en el que R⁹ y R¹⁰ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_1-3; o en el que R¹⁰ y R⁴ pueden unirse para formar un enlace, siendo dicho enlace alquileno C_2-3.

16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en el que R⁹ y R¹⁰ son hidrógeno.

17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 en el que R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C_1-6.

18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-17 en el que R¹¹ y R¹² se seleccionan independientemente entre hidrógeno y CH₃.

19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18 en el que X es CH.

20. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-19 en el que n es 0.

21. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-20 en el que el arilo es fenilo.

22. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21 en el que el heterociclo aromático se define como un anillo de 5 a 6 miembros, que contiene de 1 a 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, S y N.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es ácido (+)-(2S)-5-amino-2-[(1-n-propil-1H-imidazol-4-il)metil]pentanoico.

24. Los compuestos de fórmula (II) y (III)

En las que R¹, R², R³, R⁴, R^5, R⁶, R⁷, R⁸ y X son como se han descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, R⁹ y R¹⁰ son como se han descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 o adicionalmente uno o ambos grupos pueden ser un grupo protector de nitrógeno adecuado y R¹³ es un grupo protector de oxígeno apropiado.

25. Los compuestos de fórmula (XXIII) y (XXIV)

En las que R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R¹⁰ y Z son como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, R⁴ es hidrógeno, X es CH y R⁹ es como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, o es un grupo protector de nitrógeno apropiado.

26. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmulas (IA) o (IB) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2-22 que comprende las etapas de

a) hidrólisis de un compuesto de fórmula (XXIII)

En la que R¹, R³, R⁵, R⁶, R⁷ y R⁸ son como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, R⁴ es hidrógeno, n es 0, X es CH y R⁹ es como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1-22, o es un grupo protector de nitrógeno apropiado;

Para dar un compuesto de fórmula (XXIV)

En la que R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, n, X y R⁹ son como se define anteriormente y R¹⁰ es hidrógeno;

b) hidrogenar el compuesto de fórmula (XXIV) obtenido de esta manera; y después

c) resolver la mezcla enantiomérica dando compuestos de fórmulas (IA) y (IB); y después

d) opcionalmente retirar el grupo protector de nitrógeno cuando R⁹ sea un grupo protector de nitrógeno; y

e) opcionalmente convertir dicho compuesto de fórmulas (IA) o (IB) en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 26 en el que dicha hidrogenación es una hidrogenación asimétrica.

28. Una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

29. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para su uso como un medicamento.

30. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección seleccionada entre trombosis, aterosclerosis, adhesiones, cicatrices dérmicas, cáncer, afecciones fibróticas, enfermedades inflamatorias y aquellas afecciones que se benefician del mantenimiento o potenciación de los niveles de bradiquinina en el cuerpo.

31. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es una afección trombótica seleccionada entre infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, apoplejía, apoplejía juvenil, infarto cerebral, trombosis cerebral, embolia cerebral, enfermedad vascular periférica, angina y otras formas de síndromes coronarios agudos, coagulación intravascular diseminante, sepsis, embolia pulmonar, eventos embólicos secundarios para arritmias cardiacas y la prevención de eventos cardiovasculares después de la revascularización o intervención quirúrgica.

32. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es aterosclerosis.

33. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es adhesiones o cicatrices dérmicas.

34. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es cáncer.

35. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es una afección fibrótica seleccionada entre fibrosis quística, enfermedades fibróticas pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos (SIRA), displasia fibromuscular, enfermedad pulmonar fibrótica, depósitos de fibrina en el ojo durante la cirugía oftálmica y artritis.

36. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es una enfermedad inflamatoria seleccionada entre asma, endometriosis, enfermedades inflamatorias del intestino, psoriasis y dermatitis atópica y enfermedades neurodegenerativas, Alzheimer y Parkinson.

37. El uso de acuerdo con la reivindicación 30 en el que la afección es una afección que se beneficia del mantenimiento o potenciación de los niveles de bradiquinina en el cuerpo seleccionada entre hipertensión, angina, insuficiencia cardiaca, hipertensión pulmonar, insuficiencia renal e insuficiencia orgánica.

38. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la preparación de un medicamento junto con un antitrombótico para el tratamiento de la trombosis.

39. El uso de acuerdo con la reivindicación 38 en el que el antitrombótico es un profibrinolítico.

40. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 38 y 39 en el que el antitrombótico es activador de plasminógeno tisular recombinante (tPA).

41. El uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en forma de un revestimiento sobre dispositivos intravasculares.

42. Un control de dispositivo intravascular con un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23.

43. Un kit que comprende:

a) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable;

b) una composición que comprende un antitrombótico y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y

c) un recipiente.

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