Una formulación farmacéutica de aerosol para su administración mediante inhaladores presurizados de dosis medida,

que comprende un ingrediente activo seleccionado de formoterol o un estereoisómero, su sal y su solvato fisiológicamente aceptables, en una solución de un propulsor HFA licuado, etanol como disolvente común, que se caracteriza porque el etanol está en forma anhidra, en una concentración comprendida entre 10% y 20% p/p, y la cantidad de agua residual es inferior a 1500 ppm en base al peso total de la formulación

Formulación superfina de formoterol.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica para usar en la administración mediante inhalación de un agonista ß₂ de acción prolongada.

Antecedentes de la invención

El asma es una enfermedad que cada vez es más prevalente y es la enfermedad más frecuente en la infancia. Puede identificarse por las sibilancias recurrentes y la limitación intermitente del flujo de aire. A pesar de los muchos avances en su comprensión, esta patología sigue siendo una enfermedad poco entendida y, a menudo, mal tratada. Anteriormente, la contracción de los músculos lisos de las vías aéreas se considera la característica más importante del asma. Recientemente se ha producido un marcado cambio en el modo de tratar el asma debido al hecho de que el asma se ha reconocido como una enfermedad inflamatoria crónica. La inflamación no controlada de las vías aéreas puede producir daños en la mucosa y cambios estructurales que dan lugar a un estrechamiento irreversible de las vías aéreas y fibrosis del tejido pulmonar. Por tanto, la terapia debería dirigirse hacia el control de los síntomas de modo que sea posible llevar una vida normal y, al mismo tiempo, proporcionar una base para tratar la inflamación subyacente.

Otra enfermedad respiratoria cuya incidencia está aumentando de forma constante en todo el mundo es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). La mayoría de los pacientes con EPOC ha adquirido su enfermedad pulmonar por fumar cigarrillos. Aunque depende de las tendencias en el consumo de tabaco, se ha establecido que para el año 2020 habrá ascendido a la quinta causa de mayor prevalencia de discapacidad en todo el mundo (Leckie M y col., Exp Opin Invest Drugs 2000, 9, 3-23).

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se define como un estado de enfermedad que se caracteriza por la presencia de obstrucción de las vías aéreas debido a bronquitis crónica o enfisema.

La bronquitis crónica se caracteriza por una excesiva secreción de moco bronquial, mientras que el enfisema produce agrandamiento anómalo y permanente de los espacios aéreos distales al bronquiolo termina, con destrucción de sus paredes y con la obvia fibrosis (American Thoracic Society, Sociedad Torácica Americana). Cada afección se trata como una enfermedad específica.

La bronquiolitis obstructiva crónica se debe a la obstrucción de las vías aéreas periféricas como resultado de la inflamación de los bronquiolos.

Los agonistas ß-adrenoceptores han constituido el pilar principal del tratamiento del asma durante muchos años en vista de sus rápidos efectos de broncodilatación. Asimismo, las investigaciones anteriores han mostrado que los ß₂-agonistas tienen potentes capacidades antiinflamatorias que se representan, por ejemplo, mediante la supresión de la liberación de citocinas proinflamatorias.

Los fármacos de primera generación, tales como salbutamol o fenoterol, se caracterizaban por una duración de acción relativamente corta, que se ha considerado una desventaja, particularmente para pacientes con asma nocturna, Además, poseen efectos limitados en la EPOC, ya que esta enfermedad implica "obstrucción irreversible de las vías aéreas". En consecuencia el desarrollo de ß₂-agonistas de mayor duración de la acción, como formoterol, salmeterol y TA 2005, se ha anunciado como un nuevo desarrollo fundamental en el tratamiento del asma. De acuerdo con algunos autores, los ß₂-agonistas de acción prolongada (LABA) pueden tener una actividad antiinflamatoria aguda in vivo (Johnson MClin Exp Allergy 1992, 22, 177-181; Stelmach I y col., Ann Allergy Asthma Immunol 2002, 89, 67-73). Estos fármacos constituyen una nueva e interesante opción terapéutica para los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), también porque se ha mostrado que mejoran significativamente la función pulmonar y el control de los síntomas.

Los agonistas ß2-adrenérgicos también estimular el aclaramiento de fluido alveolar en varias especies animales y en pulmones de rata y humanos ex vivo. En vista de estos hallazgos, se ha propuesto la terapia con agonistas beta adrenérgicos como un posible tratamiento para acelerar la resolución del edema pulmonar en pacientes con edema pulmonar agudo (Sacuma T y col., Am J Respir Crit Care Med 1997, 155, 506-512). El tratamiento con ß₂-agonistas puede también incrementar la secreción de tensioactivo y, quizá, ejercer un efecto antiinflamatorio, de modo que ayuda a restablecer la permeabilidad vascular del pulmón (Ware L y col., New Eng. J Med 2000, 342, 1334-1349.)

Actualmente, los fármacos concebidos para el tratamiento de enfermedades pulmonares tales como asma y EPOC se administran mediante liberación pulmonar, que depende de la inhalación de un aerosol a través de la boca y de la garganta de modo que la sustancia farmacológica pueda alcanzar los pulmones. Pueden administrarse en forma de formulaciones acuosas o hidroalcohólicas mediante un nebulizador, en forma de polvos secos por medio de inhaladores de polvo seco o en propulsores de hidrocarburo halogenado. Los sistemas basados en un propulsor requieren inhaladores de dosis medida presurizados (pMDI), que liberan una dosis medida del medicamento con cada pulsación. Las formulaciones relevantes pueden estar en forma de soluciones o suspensiones. Las formulaciones en solución, con respecto a las suspensiones, no presentan problemas de estabilidad física de las partículas suspendidas y, por tanto, se puede garantizar una mayor uniformidad y reproducibilidad de la dosis. En lo que concierte al tubo de propulsor, los hidrofluoroalcanos [(HFA, conocidos también como hidrofluorocarbonos (HFC)) serían los propulsores obligatorios debido a que los clorofluorocarbonos (conocidos también como freones o CFC), que durante muchos años fueron los propulsores de aerosoles preferidos para uso farmacéutico, han sido implicados en la destrucción de la capa de ozono por lo que se su uso se está retirando paulatinamente. En particular, se ha reconocido que los mejores candidatos de propulsores no CFC son 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (HFA 227) y se ha divulgado una serie de formulaciones farmacéuticas en aerosol que san dichos sistemas propulsores con HFA.

Al desarrollar un aerosol terapéutico, la distribución aerodinámica del tamaño de las partículas inhaladas es la variable más importante en la definición del punto donde está la gota o el depósito de la partícula en los pulmones del paciente; en pocas palabras, determinará si el fármaco dirigido tiene éxito o fracasa. Véase P. Byron, ``Aerosol Formulation, Generation, and Delivery Using Nonmetered Systems, ``Respiratory Drug Delivery, 144-151,144 (CRC Press, 1989).

Por tanto, un requisito previo en el desarrollo de un aerosol terapéutico es un tamaño de partícula preferencial.

Cuando la formulación está en forma de suspensión, el tamaño de partícula de la nube está dominado por el tamaño de partícula del fármaco suspendido, definido por el proceso de molturación/micronización. Cuando la formulación está en forma de solución, la contribución volumétrica de las partículas de fármaco suspendidas está ausente y se general nubes de gotas líquidas mucho más finas, en gran medida definidas por la concentración de fármaco en la solución.

Las partículas sólidas y/o gotas en una formulación en aerosol se pueden caracterizar por su diámetro aerodinámico de la mediana de la masa (DAMM, el diámetro alrededor del cual se distribuyen de igual forma los diámetros aerodinámicos de la masa).

El depósito de las partículas en los pulmones depende en gran medida de tres mecanismos físicos:

Para la terapia en aerosol de los fármacos que actúan tópicamente sobre el músculo liso de las vías aéreas conductoras, y en particular para los ß₂-agonistas, en el pasado se ha comunicado que las partículas deben depositarse, preferentemente, en la región superior-media de los pulmones (región de los bronquíolos), de modo que puedan tener un MMAD...

1. Una formulación farmacéutica de aerosol para su administración mediante inhaladores presurizados de dosis medida, que comprende un ingrediente activo seleccionado de formoterol o un estereoisómero, su sal y su solvato fisiológicamente aceptables, en una solución de un propulsor HFA licuado, etanol como disolvente común, que se caracteriza porque el etanol está en forma anhidra, en una concentración comprendida entre 10% y 20% p/p, y la cantidad de agua residual es inferior a 1500 ppm en base al peso total de la formulación.

2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de agua residual es inferior a 1000 ppm.

3. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de agua residual es inferior a 500 ppm.

4. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente activo es (R,R)-(pm)-fumarato de formoterol en una concentración comprendida entre 0,003 y 0,192% p/v.

5. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el ingrediente activo está en una concentración comprendida entre 0,006 y 0,048% p/v.

6. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el propulsor incluye uno o más hidrofluoroalcanos [HFA] seleccionados del grupo constituido por HFA 134a y HFA 227.

7. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un ácido mineral fuerte seleccionado del grupo constituido por ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico.

8. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el ácido mineral es ácido clorhídrico 1M, en una concentración entre 0,030% p/p y 0,045% p/p.

9. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende 0,012-0,048% p/v de fumarato de formoterol, 12% p/p de etanol anhidro, 0,037% p/p de HCl 1M y HFA 134a.

10. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende 0,006-0,024% p/v de fumarato de formoterol, 12% p/p de etanol anhidro, 0,023% p/p de HCl 1M y HFA 134a.

11. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un esteroide seleccionado de dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, budesónida y su epímero 22R.

12. Una formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que además comprende un derivado anticolinérgico similar a la atropina seleccionado de bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de tiotropio.

13. Un bote adecuado para liberar una formulación farmacéutica en aerosol cargado con la formulación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.