FORMULACION DE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO (AINE) QUE COMPRENDE UNA COMPOSICION GRANULAR Y UNA COMPOSICION EXTRA-GRANULAR.

Una formulación que comprende:

(a) una composición granular que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada que comprende una fase continua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en la que el fármaco AINE se selecciona de naproxeno racémico,

flurbiprofeno racémico, ibuprofeno racémico y ketoprofeno racémico, y la pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada se pueden obtener fundiendo completamente el AINE, y

(b) una composición extra granular que comprende un agente absorbente que es insoluble en agua y comprende al menos uno de un material inorgánico, ácido esteárico o una sal insoluble del mismo, un material de almidón, un material de celulosa o su mezcla, a condición de que la formulación no contenga dióxido de silicio

Formulación de antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que comprende una composición granular y una composición extra-granular.

La presente invención se refiere a composiciones que contienen un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, a los procedimientos para prepararlas y a los usos de éstas.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son una clase ampliamente utilizada de medicamentos. Son un grupo bien definido de compuestos e incluyen ácidos fenilpropiónicos como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y flurbiprofeno. Se usan principalmente para el tratamiento de uno o más de los siguientes: dolor, inflamación y fiebre, por ejemplo artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, dolor posoperatorio, dolor posparto y lesiones de tejidos blandos. Un ejemplo es ibuprofeno, que es de venta bajo receta en el Reino Unido (p. ej. Brufen (RTM)), en general en dosis de hasta 3.200 mg por día. El ibuprofeno también está disponible como un fármaco de venta sin receta en el Reino Unido (p. ej. Nurofen (RTM)) principalmente para el tratamiento de los síntomas del dolor y la fiebre incluidos cefalea, migraña, dolor reumático, dolor muscular, dolor de espalda, neuralgia, dismenorrea, dolor dental y resfríos y gripe, en general en dosis de hasta 1.200 mg por día.

El ibuprofeno y otros fármacos AINE son generalmente fármacos ácidos y prácticamente insolubles. Se administran convenientemente como una preparación farmacéutica oral en forma de comprimidos. Por lo tanto se deben elegir para combinar con el fármaco AINE excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, con los cuales el fármaco AINE sea compatible y con los cuales pueda formar comprimidos que tengan una dureza satisfactoria y también liberar el medicamento en el organismo rápidamente para que esté disponible para su absorción.

Un problema de fundamental importancia relacionado con los trastornos identificados antes es mejorar el comienzo de la acción del fármaco AINE, en particular en el tratamiento del dolor. Se cree que la desintegración rápida de una formulación libera rápidamente el fármaco en el organismo dando lugar a un comienzo más pronto de la acción terapéutica en comparación con una forma farmacéutica corriente. En consecuencia, se desea producir una forma farmacéutica sólida para administración oral adaptada para desintegrarse rápidamente en el aparato digestivo. Muchos de los fármacos AINE son fármacos ácidos, en consecuencia, la absorción puede constituir un problema en las condiciones ácidas encontradas en el estómago. Además, aunque la bibliografía ha propuesto muchas formulaciones adaptadas para desintegrarse rápidamente, ocurre un importante problema con ibuprofeno y otros fármacos AINE dado que se pueden administrar en dosis relativamente altas, p. ej. hasta 800 mg por dosis unitaria. Por lo tanto, existe un problema para proporcionar una forma farmacéutica que incluya en ella el fármaco AINE junto con excipientes útiles para formular el comprimido y también excipientes útiles para asegurar la desintegración rápida, pero no para proporcionar un comprimido que sea demasiado grande para el consumo de los pacientes o que no pueda ser producido según los procesos de fabricación a gran escala corrientes. Por otra parte, la forma farmacéutica sólida debe ser suficientemente dura para resistir los rigores del proceso de fabricación (por ejemplo como los que se encuentra durante la etapa de recubrimiento con película en un tambor rotatorio perforado y en el acondicionamiento, etc.) pero debe tener características de desintegración apropiadas para asegurar la rápida liberación del fármaco de la formulación y también características de disolución apropiadas. Otro problema importante que se debe superar es asegurar que la preparación sea capaz de ser comprimida sin adherirse a los punzones de la máquina compresora.

Como una alternativa al camino general de elección de los excipientes particulares y las condiciones de compresión o de cambio de la forma de la dosis unitaria, una vía de investigación es considerar la posibilidad de modificar la forma cristalina del fármaco AINE para tratar de optimizar su rendimiento.

Solicitudes de patentes anteriores han considerado calentar el ibuprofeno, un fármaco con punto de fusión relativamente bajo, hasta que se funda y se enfríe para formar una preparación granulada, combinándolo con excipientes para compresión opcionales y comprimiendo en forma de un comprimido. La Patente Japonesa Kokai 81/120616 (1981) describe un procedimiento para preparar gránulos de ibuprofeno que permiten la formación de formas farmacéuticas más pequeñas, junto con mejores propiedades de flujo del material granulado antes de la compresión. En los ejemplos ilustrativos del documento JP 81/120616, el ibuprofeno se funde mediante calentamiento y se agregan excipientes como celulosa cristalina fina y estearato de calcio (opcionalmente con hidroxipropilalmidón) para formar una dispersión de los ingredientes insolubles dentro del ibuprofeno fundido. Después la mezcla se enfría y se tritura para formar gránulos. Los gránulos o bien se comprimen directamente en forma de comprimidos sin el agregado de excipientes adicionales o se mezclan con Aerosil (dióxido de silicio coloidal) y se distribuyen en cápsulas. Sin embargo, se demostró mediante mediciones de la concentración sanguínea que aunque se lograron formas de dosificación más pequeña y mejor aptitud de flujo, no hubo una diferencia significativa en la biodisponibilidad entre los comprimidos preparados según se describe en el documento JPA 81/120616 y los de la tecnología con la que se contaba antes de 1981.

La solicitud de Patente Europea 362728 (1990) se refiere a una preparación granular de ibuprofeno que fluye fácilmente que mejoró las propiedades de almacenamiento y formulación para la compresión directa. El ibuprofeno fundido se solidifica en un aparato de enfriamiento por contacto utilizando un proceso de siembra y después se fragmentó en un sólido. El granulado formado consiste solamente en ibuprofeno. El proceso descrito requiere que el ibuprofeno fundido sea rápidamente congelado en condiciones específicas y después sembrado cuando el ibuprofeno fundido solidifica, las lascas resultantes se trituran en condiciones de molienda específicas. Los ejemplos ilustrativos describen la toma de los gránulos formados por este proceso y su combinación con una cantidad significativa de los excipientes para compresión necesarios, como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio y la compresión en forma de comprimidos. Para reducir el tamaño del comprimido se desea reducir la cantidad de excipientes extra granulares necesarios para la combinación con los gránulos de ibuprofeno antes de la compresión.

La Patente de los EE.UU. 5240712 (1993) desvela que el ibuprofeno fundido se puede verter en cápsulas y da ejemplos de formas farmacéuticas encapsuladas que contienen ibuprofeno, que contienen allí dentro, opcionalmente, excipientes como una solución o dispersión sólida. La preparación de ibuprofeno fundido se vierte en una cápsula y luego se deja solidificar. Las formas farmacéuticas producidas de ese modo no necesitan un procesamiento posterior y se pueden administrar directamente a un paciente. Sin embargo, las cápsulas son de tamaño significativo y se desea producir una forma farmacéutica sólida de tamaño relativamente pequeño.

El documento US 5667807 (1997) también se refiere al calentamiento del ibuprofeno hasta que se funde y a la producción de comprimidos a partir de la preparación granular obtenida de él. Contiene ejemplos ilustrativos de comprimidos producidos en primer lugar formando una mezcla de ibuprofeno con excipientes (que incluyen celulosa microcristalina, almidón de maíz, estearato de magnesio y opcionalmente dióxido de silicio coloidal y croscarmelosa sódica) y luego calentando y extruyendo dicha mezcla en una extrusora con fusión para producir un extruido en el cual una parte del principio activo está fundida. Se dice que el principio activo de bajo punto de fusión cumple la función de un aglutinante o de un solvente sólido. En una segunda parte del proceso, los gránulos enfriados, fragmentados preparados a partir del extruido se comprimen en forma de comprimidos después de la inclusión opcional de un lubricante. Sin embargo, se desea reducir el número de excipientes que necesitan ser incorporados en la preparación y mejorar el rendimiento del comprimido.

Por lo tanto, en la formulación de una forma farmacéutica con gránulos producidos por solidificación de...

1. Una formulación que comprende:

(a) una composición granular que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada que comprende una fase continua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) en la que el fármaco AINE se selecciona de naproxeno racémico, flurbiprofeno racémico, ibuprofeno racémico y ketoprofeno racémico, y la pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada se pueden obtener fundiendo completamente el AINE, y

(b) una composición extra granular que comprende un agente absorbente que es insoluble en agua y comprende al menos uno de un material inorgánico, ácido esteárico o una sal insoluble del mismo, un material de almidón, un material de celulosa o su mezcla, a condición de que la formulación no contenga dióxido de silicio.

2. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 1 en forma de un comprimido.

3. Una formulación de acuerdo con las Reivindicaciones 1 ó 2, en la que el fármaco AINE tiene un punto de fusión de 30ºC a 300ºC.

4. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que además comprende un desintegrante.

5. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 4, en la que el desintegrante se dispersa uniformemente en la composición granular.

6. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 4, en la que el desintegrante se dispersa uniformemente en la composición extra granular.

7. Una formulación de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que comprende:

(a) del 30% al 99,9% en peso de la composición granular; y

(b) del 0,1% al 70% en peso de la composición extra granular.

8. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 4 que comprende:

(a) del 50% al 99,9% en peso de la composición granular; y

(b) del 0,1% al 50% en peso de la composición extra granular.

9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente absorbente está presente en una cantidad del 0,1% al 30% en peso.

10. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha composición extra granular comprende del 2% al 100% del agente absorbente.

11. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende dicho AINE en una relación ponderal respecto a dicho agente absorbente de 2,1 a 200:1.

12. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el AINE comprende ibuprofeno racémico.

13. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho material inorgánico comprende al menos uno de los siguientes: talco, polvo PTFE, silicatos de metales alcalinotérreos, carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos.

14. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el material inorgánico comprende al menos uno de los siguientes: carbonato sódico, bicarbonato sódico, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato cálcico, talco, polvo PTFE, silicato de magnesio y silicato cálcico.

15. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho ácido esteárico o sal insoluble del mismo comprende al menos uno de los siguientes: ácido esteárico, estearato de magnesio y estearato de calcio.

16. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el almidón de maíz comprende al menos uno de los siguientes: almidón de patata, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, almidón de arroz y almidón de tapioca.

17. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición granular comprende un desintegrante del 1% al 25%.

18. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el desintegrante comprende al menos uno de croscarmelosa de sodio y glicolato de almidón sódico.

19. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende un tensioactivo.

20. Una formulación de acuerdo con la Reivindicación 19, en la que el agente absorbente comprende al menos uno de los siguientes: ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, almidón de maíz y almidón pregelatinizado.

21. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición extra granular comprende:

(a) del 2% al 100% p/p de dicho agente absorbente; y

(b) del 0% al 20% p/p de tensioactivo.

22. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición extra granular está constituida esencialmente por el agente absorbente.

23. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende:

(a) del 50% al 90% p/p de ibuprofeno;

(b) del 5% al 20% p/p de croscarmelosa sódica;

(c) del 0,1% al 30% p/p de dicho agente absorbente; y

(d) del 0% al 20% p/p de tensioactivo.

24. Una formulación de acuerdo con las Reivindicaciones 21 ó 23 en la que el tensioactivo comprende lauril sulfato de sodio o poloxámero o una mezcla de los mismos.

25. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que además comprende un diluyente en una cantidad del 0,1% al 65% p/p.

26. Un procedimiento para la preparación de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende:

a) calentar un AINE seleccionado de naproxeno racémico, flurbiprofeno racémico, ibuprofeno racémico y ketoprofeno racémico hasta que el AINE se funda completamente;

b) formar la masa fundida en gránulos de masa fundida solidificada; y

c) combinar los gránulos de masa fundida solidificada con una composición extra granular que comprende el agente absorbente.

27. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 26 en la que la composición granular incluye un desintegrante uniformemente dispersado en ésta, y la etapa (a) comprende:

(i) combinar el desintegrante con el AINE en estado sólido y calentar la mezcla hasta que el AINE se funda completamente; o

(ii) calentar el AINE hasta que se funda completamente y añadir el desintegrante a éste con mezclado para formar una mezcla de los mismos.

28. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 27, en la que el AINE y el desintegrante se mezclan uniformemente en estado sólido antes de calentar.

29. Un procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 27, que comprende:

(a) calentar el AINE hasta que se funde completamente y después combinar el AINE fundido con el desintegrante para formar una mezcla del mismo;

b) formar dicha mezcla en gránulos de masa fundida solidificada con enfriamiento; y

c) combinar dichos gránulos de masa fundida solidificada con una composición extra granular que comprende el agente absorbente.

30. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 29, en el que la mezcla se enfría hasta el estado sólido antes de formar gránulos.

31. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 30, en el que los ingredientes de la composición extra granular se añaden secuencialmente a la composición granular con agitación.

32. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 26 a 31, en el que el AINE comprende ibuprofeno racémico.

33. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 en forma de una dosis unitaria.

34. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 25 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y/o inflamación y/o fiebre.

35. Uso de acuerdo con la reivindicación 34 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos, resfriado, gripe, cefalea, dolor reumático, dolor muscular o neuralgia.