FORMULACIÓN QUE COMPRENDE GRANULOS DE MASA FUNDIDA DE AINE Y ÁCIDOS ORGÁNICOS.

Formulación que comprende gránulos de masa fundida de AINE y ácidos orgánicos La presente invención se refiere a formulaciones adaptadas para disgregarse en la boca, a procedimientos para prepararlas y a los usos de las mismas. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son una clase de medicamentos usados ampliamente. Son un grupo de compuestos bien definidos e incluyen ácidos fenilpropiónicos tales como ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno y flurbiprofeno. Se usan principalmente para el tratamiento de uno o más de dolor, inflamación y fiebre, por ejemplo, artritis reumatoide, espondiloartritis anquilosante, artrosis, dolor postoperatorio, dolor postparto y lesiones en tejidos blandos. Un ejemplo es el ibuprofeno, que está disponible bajo prescripción en el Reino Unido (por ejemplo, Brufen (RTM)), generalmente en dosis de hasta 3200 mg por día. El ibuprofeno también está disponible como fármaco de venta sin receta en el Reino Unido (por ejemplo, Nurofen (RTM)) principalmente para el tratamiento de síntomas de dolor y fiebre incluyendo dolor de cabeza, migraña, dolor reumático, dolor muscular, lumbalgia, neuralgia, dismenorrea, dolor dental y resfriados y gripe, generalmente en dosis de hasta 1200 mg por día. Se desea proporcionar una formulación de AINE adaptada para disgregarse rápidamente en la boca. Sin embargo, una desventaja muy conocida del ibuprofeno y de otros AINE es el mal sabor y la sensación tras quemadura en la garganta. Por tanto, acarrea un gasto, por ejemplo para incluir excipientes que enmascaren el sabor o para el procesado de la formulación de forma que, aplicando un recubrimiento, se reduzca el sabor del fármaco. Debido a estas consideraciones, es difícil proporcionar un procedimiento económico para preparar una formulación de comprimido que contenga ibuprofeno u otro AINE adaptada para disgregarse en la boca. La patente de los Estados Unidos N.º 5780046 da a conocer formulaciones orales organolépticamente aceptables que contienen S(+)-ibuprofeno. La divulgación se basa en el descubrimiento de que S(+)-ibuprofeno no contiene el sabor desagradable, amargo que se sabe que posee el ibuprofeno racémico, permitiendo así la formulación de una amplia variedad de formas de dosificación que contienen el enantiómero de ibuprofeno, pero sin el mal sabor. Se prefiere que las formulaciones que contienen el eutómero del ibuprofeno también contengan un componente ácido de cantidad suficiente para mantener el pH de la formulación inferior a 7. Sin embargo, se desea proporcionar formulaciones dispersables por vía oral aceptables con propiedades de disolución valiosas de cualquiera de los AINE de bajo punto de fusión sin que se reduzca al uso de las formas particulares o de los derivados de un fármaco. Se ha observado que si se calienta cualquier AINE de bajo punto de fusión hasta que se funde, se enfría, se forma en gránulos de masa fundida solidificada y después se combina con un ácido orgánico, se pueden formular comprimidos por vía oral ventajosos. En consecuencia, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica adaptada para disgregarse en la boca que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un ácido orgánico, caracterizada porque la formulación comprende (a) una composición granular que comprende una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada de dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo; y (b) y un 5 - 30% p/p de un ácido orgánico. El documento US 5780046 no sugiere la formación de gránulos de masa fundida solidificada de S (+)-ibuprofeno. Se pretende que el término "fármaco antiinflamatorio no esteroideo" incluya el AINE como una mezcla racémica o como un enantiómero específico. También se pretende que incluya sales farmacéuticamente aceptables del AINE. Las sales preferidas son las sales de sodio, sales de potasio y las sales de lisina. Se ha observado que las formulaciones de la presente invención tienen un nivel reducido del regusto amargo que es una característica muy conocida del ibuprofeno y de otros AINE. Esto representa una mejora significativa ya que elimina el requisito de proporcionar un recubrimiento sobre cualquier núcleo del comprimido o composición granular para enmascarar el sabor del AINE. Una formulación de acuerdo con la invención también reduce la cantidad de excipientes que enmascaran el sabor lo que sería necesario en ausencia de un recubrimiento. También se ha observado que las formulaciones preparadas de acuerdo con la presente invención tienen valiosas propiedades de disgregación en la boca. Además, los resultados de la disolución muestran un nivel inesperadamente alto de los AINE disueltos en medio acuoso después de periodos de tiempo relativamente cortos. Otra ventaja de la presente invención es la pequeña cantidad de excipientes para la formación de comprimidos adicionales necesarios para preparar una forma de dosificación, por ejemplo, para comprimir la mezcla, lo que conduce por lo tanto a desventajas en el procesado y en el coste de las formulaciones y que permite que se produzcan formas de dosificación más pequeñas. La composición granular comprende varios gránulos de masa fundida solidificada de un AINE de bajo punto de fusión. 2   Los gránulos de masa fundida se forman calentando el AINE hasta que se funde. La masa fundida líquida se enfría a una temperatura por debajo del punto de fusión del AINE y se forma en gránulos. Por tanto, como se usa en el presente documento, "gránulos de masa fundida solidificada" significa gránulos en forma de una masa fundida solidificada de AINE formada calentando el AINE hasta que se funde, combinándola opcionalmente con excipientes y después, formándose dicho AINE en gránulos de masa fundida solidificada. En general, se espera que la formulación comprenda un 1-90% p/p de composición granular, preferentemente un 1-50% p/p, más preferentemente un 1-30% p/p y lo más preferentemente un 2-20% p/p de composición granular. Se ha observado que la forma cristalina del AINE cambia al fundir y después al enfriar el AINE. Por ejemplo, los cristales se vuelven más pequeños y el área de superficie del AINE en el gránulo de masa fundida se incrementa en comparación con los cristales convencionales del AINE. Además, al enfriar, los cambios en la estructura cristalina conducen a un gránulo más poroso. Los gránulos de masa fundida se forman calentando el AINE hasta que se funde. Esto incluye calentar hasta que se funde totalmente o parcialmente. La estructura cristalina de los gránulos de masa fundida formados solidificando el AINE totalmente fundido difiere de la estructura cristalina en la que el AINE sólo está parcialmente fundido. En el caso de un fundido parcial, la estructura cristalina del AINE fundido está interrumpida por el AINE no fundido, proporcionando así que el AINE comprenda más de una estructura cristalina. Preferentemente, El AINE está totalmente fundido de modo que al enfriar, se forma una única fase continua del AINE, es decir, la estructura cristalina del AINE no está interrumpida por otra estructura de AINE cristalina. En composiciones preferidas de acuerdo con la presente invención, el AINE está presente en un único estado cristalino. Asimismo, los gránulos de masa fundida comprenden preferentemente dicho AINE como una fase continua. En consecuencia, la fase continua del AINE comprende una única fase cristalina del AINE. La invención permite la formulación de cualquier AINE de punto de fusión relativamente bajo en una formulación de sabor aceptable y de fácil disgregación en la boca. Una clase de compuestos favorecidos son los ácidos 2-arilpropiónicos que generalmente son sustancialmente insolubles y tienen malas propiedades de sabor. En general se prevé que el punto de fusión de tales compuestos será lo suficiente bajo como para permitir la fusión de los mismos usando un equipo estándar. También es importante que no exista un efecto perjudicial sobre cualquier ingrediente opcional incorporado en el AINE fundido, por ejemplo, un disgregante. Por tanto, cabe esperar que los puntos de fusión típicos de los AINE estén dentro del intervalo 20-300ºC. Los AINE preferidos tienen puntos de fusión más bajos de modo que el procedimiento de fusión no usa cantidades significativas de energía, lo que tiene, por tanto, un efecto sobre los costes de producción. Los puntos de fusión preferidos están en el intervalo de 40-200ºC (tales como naproxeno racémico, punto de fusión 156ºC), más preferentemente de 40-150ºC, además preferentemente de 40-120ºC (tales como flurbiprofeno racémico, punto de fusión 114ºC), lo más preferentemente de 50-100ºC (tales como ibuprofeno racémico, punto de fusión 75-77ºC; S(+)-ibuprofeno, punto de fusión 52-54ºC y ketoprofeno racémico, punto de fusión 96ºC). Los AINE de bajo punto de fusión preferidos son... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica adaptada para disgregarse en la boca que comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un ácido orgánico caracterizada porque la formulación comprende (a) una composición granular que comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo; y (b) y un 5-30% p/p de un ácido orgánico. 2. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo tiene un punto de fusión en el intervalo de 20-300ºC. 3. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada porque comprende un 1-50% en peso de dicha composición granular. 4. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizada porque comprende un 2-20% en peso de dicha composición granular. 5. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende un diluyente. 6. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizada porque el diluyente comprende una sal de metal alcalino, preferentemente en una proporción con respecto a dicho ácido de 3:1 a 1:3 partes en peso. 7. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende dicho ácido orgánico en una cantidad de un 1-30% en peso. 8. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque comprende un 10- 22% en peso de ácido orgánico. 9. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizada porque el fármaco antiinflamatorio no esteroideo tiene un punto de fusión en el intervalo 40-200ºC. 10. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada porque el diluyente comprende al menos uno de xilitol, sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, lactosa, celulosa microcristalina y fosfato de dicalcio. 11. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la formulación comprende además aromatizantes y/o edulcorantes. 12. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la formulación comprende además al menos uno de entre un agente gelificante y/o un aglutinante. 13. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la formulación comprende un 5-20% en peso del fármaco antiinflamatorio no esteroideo. 14. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la proporción del ácido orgánico con respecto a dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo está en el intervalo de 10:1 a 1:10 partes en peso. 15. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende una composición extra-granular que comprende el ácido orgánico. 16. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una base de sal de metal alcalino en una cantidad de un 5-20% en peso. 17. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo comprende al menos uno de ibuprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno y naproxeno o enantiómeros de los mismos. 18. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende ibuprofeno racémico o S(+)-ibuprofeno. 19. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicho ácido comprende al menos uno de entre ácido cítrico, ácido málico; ácido tartárico, ácido fumárico, ácido ascórbico y ácido adípico. 20. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, en la que la base comprende al   menos uno de entre carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio y bicarbonato de potasio. 21. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un disgregante. 22. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 21, en la que la composición granular comprende un 1-50% en peso de la formulación de un disgregante. 23. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, en la que el disgregante comprende al menos uno de entre croscarmelosa de sodio y glicolato sódico de almidón. 24. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 23, en la que la composición extra-granular comprende dióxido de silicio. 25. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un tensioactivo. 26. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 25, en la que el diluyente está presente en una cantidad de un 30-80% en peso. 27. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende: (I) una composición granular que comprende: (a) 85-95% p/p de fármaco antiinflamatorio no esteroideo y (b) 5-15% p/p de disgregante y (II) una composición extra-granular que comprende: (c) 10-90% p/p de diluyente; (d) 5-30% p/p de ácido; (e) 5-30% p/p de base, y (f) 0-5% p/p de tensioactivo. 28. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende: (a) 5-25% p/p de ibuprofeno; (b) 5-30% p/p de componente ácido; (c) 0,1-5% p/p de croscarmelosa de sodio; (d) 5-20% p/p de bicarbonato de sodio; y (e) 50-70% p/p de diluyente. 29. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en forma de una dosis unitaria. 30. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en forma de una mezcla de polvo o un comprimido. 31. Una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para su uso en el tratamiento de dolor y/o inflamación y/o fiebre. 32. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 31, para su uso en el tratamiento de tos, resfriados, gripe, migraña, dolor de cabeza, dolor reumático, dolor muscular y neuralgia. 33. Un comprimido masticable adaptado para disgregarse en la boca y que comprende: (a) una composición granular que comprende: una pluralidad de gránulos de masa fundida solidificada de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo; y 21   (b) una composición extra-granular que comprende un ácido orgánico caracterizado porque dichos gránulos de masa fundida comprenden una fase continua de dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo. 34. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 33, en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo tiene un punto de fusión en el intervalo de 20-300ºC. 35. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 33 o la reivindicación 34, que comprende además un disgregante. 36. Un procedimiento para preparar una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizado por las siguientes etapas: (a) fundir dicho fármaco antiinflamatorio no esteroideo opcionalmente con uno o más excipientes; (b) formar dicha mezcla en gránulos fundidos solidificados; (c) combinar dichos gránulos fundidos solidificados con un ácido orgánico para formar una mezcla uniforme; y opcionalmente (d) formar para dar en una dosis unitaria. 37. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 36, en el que en la etapa (b) se enfría la mezcla hasta el estado sólido antes de que se forme en gránulos. 38. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36 y 37, caracterizado porque el uno o más excipientes y el fármaco sólido se mezclan uniformemente en el estado sólido al comienzo de la etapa (a). 39. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-38, caracterizado porque dicho fármaco se extrude en caliente en la etapa (a). 40. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-39, caracterizado porque el fármaco y el componente ácido se calientan hasta una temperatura en el intervalo 80-130ºC para fundir dicho fármaco. 41. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-40, caracterizado porque el fármaco se funde completamente en la etapa (a). 42. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-41, caracterizado que en la etapa (a) se combina un disgregante con dicho fármaco en forma fundida. 43. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-42, caracterizado que en la etapa (a) se combina un tensioactivo con dicho fármaco en forma fundida. 44. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-43, caracterizado que dicho ácido orgánico forma parte de una composición extra-granular que comprende además al menos uno de entre dióxido de silicio, ácido esteárico o una sal de los mismos, un tensioactivo y un diluyente. 45. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 36-44, caracterizado porque dicho fármaco comprende ibuprofeno. 46. El uso de una formulación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor y/o inflamación y/o fiebre. 47. El uso de acuerdo con la reivindicación 46, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tos, resfriados, gripe, migraña, dolor de cabeza, dolor reumático, dolor muscular y neuralgia. 22