Un comprimido que comprende sulfato de abacavir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular,

teniendo dichos gránulos una sección interior y una superficie exterior, y en el que al menos una porción del lubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, procedimientos y procedimientos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ha sido identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una grave enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune y la incapacidad de rechazar las infecciones oportunistas potencialmente mortales.

La patente de EE.UU. Nº 5.849.911 de Fässler y col. desvela una serie de azapéptidos inhibidores de la proteasa del VIH (que incluyen atazanavir) que tienen la estructura

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en la que

R1 es un alcoxicarbonilo inferior,

R2 es un alquilo inferior secundario o terciario o un alquiltio inferior-alquilo inferior,

R3 es fenilo que no está sustituido o está sustituido por uno o más radicales alcoxi inferiores, o C4-C8 cicloalquilo, R4 es fenilo o ciclohexilo, cada uno sustituido en la posición 4 por un heterociclilo saturado que está unido mediante un anillo de átomos de carbono, tiene entre 5 y 8 átomos en el anillo, contiene entre 1 y 4 heteroátomos elegidos de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO2-) y no está sustituido o está sustituido por un alquilo inferior o un bifenilo-alquilo inferior, R5, independientemente de R2, tiene uno de los significados mencionados para R2, y R6, independientemente de R1, es un alcoxicarbonilo inferior o una sal del mismo, siempre que haya presente al menos un grupo formador de sal que incluya varias sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables del mismo.

La patente de EE.UU. Nº 6.087.383 de Singh y col. desvela la sal de bisulfato del azapéptido inhibidor de la proteasa del VIH conocido como atazanavir, que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

(denominado en lo sucesivo en el presente documento "bisulfato de atazanavir" o "sulfato de atazanavir").

La publicación de patente de EE.UU. Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005, desvela procedimientos para preparar el inhibidor de la proteasa del VIH bisulfato de atazanavir y nuevas formas del mismo.

El atazanavir está disponible comercialmente como una medicina de prescripción en la compañía Bristol-Myers Squibb, Nueva York, con el nombre comercial REYATAZ ® (sulfato de atazanavir) para el tratamiento del VIH. Aprobado en 2003 por la Food and Drug Administration de Estados Unidos, REYATAZ® (sulfato de atazanavir) está disponible actualmente en forma de cápsulas de 100 miligramos ("mg"), 150 mg, 200 mg y 300 mg. La demanda por parte de pacientes de REYATAZ® (sulfato de atazanavir) ha sido sustancial y continúa creciendo.

La combinación de atazanavir y abacavir en la terapia del VIH se desvela en: Protease Inhibitor-Based Regimes for HIV-therapy. S. Walmsley. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2007, 45 (suplemento 1): S5-S13.

Actualmente, el sulfato de atazanavir está disponible comercialmente en forma de comprimidos. Aunque a menudo se desea la administración de medicinas en forma de cápsulas, la administración en forma de comprimidos puede

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ser ventajosa. Por ejemplo, los comprimidos pueden proporcionar: responsabilidad reducida ante la manipulación; facilidad de ingestión; dosis fácilmente divisibles; y la capacidad de combinar fármacos en una combinación de dosis fija en comprimidos de una única capa o de varias capas, por ejemplo, comprimidos en bicapa.

Sumario de la invención

La invención engloba comprimidos que contienen comprimidos que comprenden sulfato de atazanavir, opcionalmente con otros agentes activos, por ejemplo, agentes anti-VIH. El sulfato de abacavir y los gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular que puede usarse para elaborar los comprimidos, las composiciones que comprenden una pluralidad de los gránulos, los procedimientos para elaborar los gránulos y los comprimidos, y los procedimientos para tratar el VIH.

Mediante la presente invención ahora es posible proporcionar comprimidos de atazanavir en forma de comprimidos. Según la presente invención, se combina un lubricante con sulfato de atazanavir durante la preparación de los gránulos. Bastante sorprendentemente, los comprimidos formados a partir de los gránulos pueden tener unas propiedades de disolución del comprimido deseables y unas propiedades de procesado deseables durante su elaboración.

Descripción detallada de la invención

Según la presente invención, el procedimiento con el que se prepara el sulfato de atazanavir no es crítico. Típicamente, el sulfato de atazanavir está presente como Forma A, Forma E3 o Patrón C, preferentemente en particular en una forma farmacéuticamente aceptable. A menudo, las formas cristalinas del atazanavir y las sales del mismo están en una forma sustancialmente pura. Estas formas se describen en la Publicación de Patente de EE.UU. Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005. El término "farmacéuticamente aceptable", según se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, en el ámbito de un juicio médico razonable, son adecuados para su contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni otras complicaciones problemáticas proporcionadas con una relación beneficio/riesgo razonable. El término "sustancialmente puro" significa un compuesto con una pureza química de al menos aproximadamente el 90% en peso, preferentemente al menos aproximadamente el 95% en peso, más preferentemente al menos aproximadamente el 98% en peso del compuesto, y menos de aproximadamente el 10% en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5% en peso y más preferentemente menos de aproximadamente el 2% en peso de otros compuestos con una estructura química diferente a la del compuesto.

En un procedimiento adecuado puede prepararse atazanavir en forma de su base libre y tratando una disolución de una sal de triamina protegida, con la estructura

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(en la que PG representa un grupo protector tal como t-butiloxicarbonilo (Boc) o trifluoroacetilo, preferentemente Boc, con un ácido, preferentemente ácido clorhídrico (cuando se usa Boc), o una base (cuando se usa trifluoroacetilo) en presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o metanol, disolvente que preferentemente es cloruro de metileno, a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50°C, preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40°C, para formar la sal ácida de triamina, preferentemente la sal clorhídrica con la estructura

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y sin aislar la sal ácida de triamina, haciendo reaccionar la sal ácida de triamina con un éster activo de un ácido con la estructura

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preferentemente el éster activo con la estructura

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en presencia de una base tal como K2HPO4, diisopropiletilamina, N-metilmorfolino, carbonato sódico o carbonato potásico, preferentemente K2HPO4 en presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, una mezcla de acetato de etilo y acetato de butilo, acetonitrilo o acetato de etilo, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 50°C, preferentemente desde aproximadamente 30 hasta aproximadamente 40°C, para formar la base libre de atazanavir.

El material de partida de la triamina protegida puede prepararse haciendo reaccionar el epóxido

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en el que PG es preferentemente Boc tal como N-(terc-butiloxicarbonil)-2(S)-amino-1-fenil-3(R)-3,4-epoxi-butano, con el carbamato de la hidracina

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en el que PG es preferentemente Boc en presencia de alcohol isopropílico u otro alcohol tal como etanol o butanol.

Un procedimiento adecuado para preparar los cristales de la Forma A de la sal de sulfato de atazanavir, se emplea una técnica de cristalización cúbica modificada en la que la base libre de atazanavir se disuelve en un disolvente orgánico en el que el sulfato de atazanavir es sustancialmente insoluble e incluye acetona, una mezcla... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que comprende sulfato de abacavir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular, teniendo dichos gránulos una sección interior y una superficie exterior, y en el que al menos una porción del lubricante intragranular está presente en la sección interior de los gránulos.

2. Un comprimido según la reivindicación 1 que comprende del 0,1 al 10% del lubricante intragranular basado en el peso total del comprimido.

3. Un comprimido según la reivindicación 1 que comprende del 0,5 al 8% del lubricante intragranular basado en el peso total del comprimido.

4. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el lubricante intragranular se selecciona del grupo que consiste en estearato magnésico, estearato de cinc, estearato cálcico, ácido esteárico, ácido palmítico, estearil fumarato sódico, benzoato sódico, lauril sulfato sódico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo; aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, cera de carnaúba, polietilenglicol y mezclas de los mismos.

5. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente del 1 al 20%, basado en el peso total del comprimido, de un disgregante.

6. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente del 0,1 al 10%, basado en el peso total del comprimido, de un aglutinante.

7. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente del 5 al 90%, basado en el peso total del comprimido, de un material de relleno.

8. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente del 0,1 al 3%, basado en el peso total del comprimido, de un lubricante extragranular.

9. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende adicionalmente lamivudina.

10. Un comprimido según la reivindicación 9 que comprende sulfato de abacavir, lamivudina, sulfato de atazanavir, un lubricante intragranular y un lubricante extragranular, en el que dicho comprimido se prepara a través de una granulación en húmedo en la que se mezclan intragranularmente el sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular, y el lubricante extragranular se añade extragranularmente.

11. Un comprimido según la reivindicación 10 en forma de un comprimido en multicapa en el que el sulfato atazanavir está en una capa y al menos uno de entre sulfato de abacavir o lamivudina está en otra capa.

12. Un comprimido según la reivindicación 9 en forma de un comprimido monolítico en el que el sulfato atazanavir, el sulfato de abacavir y la lamivudina y el otro agente están en la misma capa.

13. Un comprimido según la reivindicación 9 en el que dicho comprimido se prepara a través de una granulación en húmedo en la que (i) al menos uno de entre sulfato de abacavir o lamivudina, (ii) el sulfato de atazanavir y (iii) el lubricante intragranular, se mezclan intragranularmente.

14. Un comprimido según la reivindicación 9 en el que dicho comprimido se prepara a través de una granulación en húmedo en la que el sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular se mezclan intragranularmente y al menos uno de entre sulfato de abacavir o lamivudina se añade extragranularmente.

15. Un comprimido según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en un procedimiento para tratar una infección por VIH.