GRÁNULOS QUE COMPRENDEN UN ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO Y UN ALCOHOL DE AZÚCAR PREPARADO POR MEDIO DE EXTRUSIÓN EN ESTADO FUNDIDO.

Una composición farmacéutica que comprende un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de un alcohol de azúcar que tiene una sal de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (sal de NSAID) contenida en el mismo.

Gránulos que comprenden un fármaco antiinflamatorio no esteroideo y un alcohol de azúcar preparado por medio de extrusión en estado fundido La presente invención se refiere a composiciones que contienen un fármaco antiinflamatorio no esteroideo, a procedimientos para prepararlo y a sus usos. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) constituyen una amplia clase de medicamentos. Son un grupo bien definido de compuestos e incluyen ácidos fenilpropiónicos tales como ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y flurbiprofeno. Se usan principalmente para el tratamiento de uno o más de dolor, inflamación y fiebre, por ejemplo artritis reumática, espondiloartritis anquilosante, osteoartritis, dolos pos-operatorio, dolo pos-parto y lesiones de tejidos blandos. De manera general, los NSAIDS son fármacos ácidos y considerablemente insolubles. Se administran de forma corriente en una composición farmacéutica oral en forma de comprimidos. De este modo, es posible escoger los excipientes aceptables farmacéuticamente para su combinación con el NSAID, con los que NSAID resulta compatible y con los que pueda formar comprimidos que presenten dureza satisfactoria y también liberación rápida del medicamento en el cuerpo de forma que se encuentre disponible para absorción. Un aspecto principal relacionado con las enfermedades identificadas anteriormente es la mejora de la aparición de la acción del NSAID, en particular en el tratamiento del dolor. Se piensa que la desintegración rápida de la formulación libera el fármaco en el cuerpo dando lugar a una aparición más rápida de la acción terapéutica en comparación con una forma de dosificación estándar. Por consiguiente, se desea producir una forma de dosificación sólida para administración oral adaptada para desintegrarse de forma rápida en el tracto gastro-intestinal. No obstante, como muchos de los NSAIDS son fármacos ácidos, por consiguiente, la absorción puede constituir un problema en las condiciones ácidas que aparecen en el estómago. Además, aunque la bibliografía ha propuesto muchas formulaciones adaptadas para desintegrarse de forma rápida, ocurre un problema principal con el ibuprofeno y con otros NSAIDS ya que puede resultar necesaria su administración en dosificaciones relativamente elevadas, por ejemplo de hasta 800 mg por dosificación unitaria. De este modo, existe un problema para proporcionar una forma de dosificación que incluya el NSAID junto con excipientes útiles para formular el comprimido en la forma de dosificación y también excipientes útiles para garantizar una rápida desintegración, pero no para proporcionar un comprimido que sea demasiado grande para el consumo por parte del paciente o que no pueda producirse de acuerdo con procedimientos estándar de fabricación a gran escala. Además, la forma de dosificación sólida debe ser lo suficientemente dura para soportar las condiciones exigentes del procedimiento de fabricación (por ejemplo las que se producen durante la etapa de revestimiento de película en un tambor rotatorio perforado y envasado etc), pero han de presentan características apropiadas de desintegración para garantizar una rápida liberación del fármaco de la formulación y también características de disolución apropiadas. Otro problema importante que se debe resolver consiste en garantizar que la composición sea apta para ser comprimida por medio de maquinaria estándar de formación de comprimidos sin que se adhiera a los elementos de perforación de la máquina de formación de comprimidos. A este respecto, el documento WO 01/41733 de The Boots Company PLC divulga que si se incorpora un agente de desintegración a un NSAID en estado fundido y se combina estrechamente con el mismo y posteriormente se enfría y se muele para producir un gránulo, se proporcionar una composición apta para formación de comprimidos con mínimos excipientes de formación de comprimidos y que presenta propiedades ventajosas de formación de comprimidos, desintegración y disolución, si se incorpora dióxido de silicio a la misma. El documento DE 198 09 242 divulga gránulos sometidos a extrusión en estado fundido que comprenden ibuprofeno e isomalta. Otro enfoque alternativo para aumentar la biodisponibilidad del NSAID consiste en administrar el NSAID en forma de sal, tal como las sales que típicamente resultan más solubles que el ácido libre correspondiente. A este respecto, la solicitud de patente alemana 39224414A pretende mejorar la aptitud de formación de comprimidos de las composiciones de ibuprofeno y divulga que esto se puede lograr convirtiendo el ibuprofeno total o parcialmente en su sal de de calcio y usando estas para la formación de comprimidos. Se dice que las composiciones pueden contener de manera opcional ibuprofeno, S(+)-ibuprofeno o sus sales de amonio, sodio o potasio. Se pueden incorporar la sal de calcio y otros principios activos de ibuprofeno opcionales al comprimido, en forma de compuestos producidos por separado o se pueden formar las sales in-situ durante el procedimiento de preparación del comprimido por medio de la reacción entre ibuprofeno (fármaco ácido) con una solución o suspensión de un reactivo que comprende uno o más de CaO, Ca(OH)2, CaCO3, NaOH, KOH, NH4OH, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, (NH4)2CO3, NH4HCO3 (en una cantidad de 25 % a 110 % de la cantidad equivalente de ibuprofeno). Posteriormente se somete a granulado la mezcla obtenida, se seca si resulta apropiado, y a continuación se somete a formación de comprimidos tras la incorporación opcional de otros excipientes. La memoria descriptiva comenta que dependiendo de las proporciones usadas de otras sales con la sal de calcio, el amonio y las sales alcalinas mejoran la solubilidad de las composiciones de calcio que contienen sal y de este modo el control de la biodisponibilidad, pero también aumentan el carácter higroscópico y la adhesividad. 2 Este constituye un problema particular asociado al procesado de NAIDS en forma de sal ya que estos materiales típicamente son poco compresibles. De manera apropiada, los NSAIDS en forma de sales, en comparación con la forma de ácido libre, son materiales escamosos, suaves y pegajosos y no se prestan por sí mismos a formulación en una forma de dosificación ya que resulta particularmente difícil su compresión, en comparación con el ácido libre correspondiente. Por consiguiente, NSAIDS en forma de sales se pueden pegar sobre los elementos de perforación de la máquina de formación de comprimidos. Además, los NSAIDS en forma de sales son típicamente difíciles de pre-granular antes de la compresión con otros excipientes para dar lugar a comprimidos. Normalmente, resulta necesario someter a la sal de NSAIDs una etapa inicial de tratamiento, tal como un procedimiento de granulado, con el fin de conformar los comprimidos satisfactorios. En particular, las sales de amonio y de metal alcalino de NSAIDS, tales como los derivados de ácido propiónico, es decir, ibuprofeno, son conocidas por ser sustancias pegajosas, higroscópicas y poco compresibles. Se reconoce que la sal sódica de ibuprofeno, debido a su naturaleza cerosa, es excepcionalmente poco compresible y también presenta una pobre aptitud frente al granulado. Este es uno de los motivos principales por los cuales en la actualidad hay muy pocos comprimidos disponibles que contengan ibuprofeno sódico. Los inventores han descubierto que si se solidifica una mezcla que comprende un alcohol de azúcar en estado fundido que contiene un NSAID en forma de sal (denominada sal de NSAID) en su interior, y se conforma para dar lugar a gránulos, se proporciona una composición apta para formación de comprimidos con mínimos excipientes de formación de comprimidos y que presenta propiedades ventajosas de formación de comprimidos, desintegración y disolución. De este modo, de acuerdo con un primer aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de un alcohol de azúcar que contienen una sal de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (sal de NSAID). De manera inesperada, típicamente la composición farmacéutica exhibe mejores características de flujo y menos carácter escamoso/pegajoso que la propia sal de NSAID. De manera conveniente, la composición granular se presta por sí misma a la formulación para dar lugar a formas de dosificación sólidas ya que resulta más fácil de comprimir y tiende a no adherirse a los elementos de perforación de la máquina de formación de comprimidos. De manera apropiada, el rendimiento del procedimiento de formación de comprimidos mejora considerablemente, en comparación con el empleo de ibuprofeno solo. Además, típicamente no resulta necesario pre-tratar la sal de NSAID (es decir, emplear un procedimiento de granulado para mejorar... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de un alcohol de azúcar que tiene una sal de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (sal de NSAID) contenida en el mismo. 2. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 1, en la que la sal de NSAID se dispersa de manera uniforme en el interior del alcohol de azúcar. 3. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 1 ó 2, en la que la sal de NSAID comprende una sal de ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno y fenbufeno. 4. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 3, en la que la sal de NSAID comprende una sal de ibuprofeno y flurbiprofeno. 5. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de NSAID comprende una sal de ibuprofeno racémico. 6. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de NSAID se escoge entre sal de metal alcalino, sal de metal alcalino térreo, sal de amina o sal de amino ácido del NSAID. 7. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 6, en la que la sal de NSAID comprende una sal de metal alcalino del NSAID. 8. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 7 en la que la sal de NSAID comprende una sal de sodio o de potasio, especialmente sal de sodio. 9. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que los gránulos fundidos solidificados se obtienen por medio de fusión completa del alcohol de azúcar. 10. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el alcohol de azúcar procede de la reducción de un monosacárido o un di-sacárido. 11. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el alcohol de azúcar presenta un punto de fusión de entre 80 ºC y 170 ºC, preferentemente un punto de fusión de entre 90 ºC y 125 ºC. 12. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el alcohol de azúcar comprende D-sorbitol, xilitol, adonitol, arabitol, meso-eritritol o sus mezclas. 13. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 12 en la que el alcohol de azúcar comprende D-sorbitol o xilitol. 14. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la sal de NSAID se encuentra presente en una cantidad mayor o igual que 60 % en peso del componente granular. 15. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que el alcohol de azúcar se encuentra presente en una cantidad menor o igual que 30 % en peso del componente granular 16. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición además incluye un desintegrante. 17. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 16, en la que el desintegrante se escoge entre glucolato de sodio de almidón y croscarmelosa de sodio. 18. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 16 ó 17, en la que el desintegrante se encuentra presente en una cantidad menor o igual que 25 % en peso de la composición farmacéutica. 19. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 18, en la que el desintegrante se encuentra presente en el componente granular de la composición farmacéutica. 20. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición incluye de manera adicional al menos otro principio activo farmacéuticamente. 21. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la formulación además incluye un agente de efecto de mecha que es insoluble en agua. 22. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 21, en la que el agente de efecto de mecha es dióxido de silicio. 23. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 21 ó 22, en la que el agente de efecto de mecha se encuentra presente en una cantidad de 0,1 a 5 % en peso de la composición farmacéutica. 24. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en la que el agente de efecto de mecha se encuentra presente en el componente extra-granular de la composición. 25. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición además incluye un tensioactivo. 26. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición además incluye un diluyente. 27. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición además incluye un componente extra-granular. 28. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 27, en la que el componente extra-granular incluye un lubricante. 29. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la formulación se encuentra en forma de formulación efervescente, comprimido masticable, mezcla de polvo o comprimido no efervescente sometido a compresión. 30. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la formulación se encuentra en forma de comprimido no efervescente sometido a compresión. 31. La composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de dolor y/o inflamación y/o fiebre. 32. La composición farmacéutica que se reivindica en la reivindicación 31 para su uso en el tratamiento de tos, resfriado, gripe, migraña, jaqueca, dolor reumático, dolor artrítico, dolor muscular y/o neuralgia. 33. El uso de la composición farmacéutica que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de dolor y/o inflamación y/o fiebre. 34. Un procedimiento para producir una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, comprendiendo el procedimiento las etapas de: a) formar una mezcla fundida que comprende dicho alcohol de azúcar fundido que incorpora dicha sal de NSAID en el mismo, conteniendo de manera opcional uno o más excipientes adicionales que pueden estar presentes en los gránulos; y b) conformar la mezcla fundida para dar lugar a gránulos fundidos solidificados. 35. El procedimiento que se reivindica en la reivindicación 34, en el que el alcohol de azúcar se funde por completo en la mezcla fundida. 36. El procedimiento que se reivindica en la reivindicación 34 ó 35 en el que la mezcla fundida se forma mezclando la sal de NSAID con el alcohol de azúcar y posteriormente fundiendo el alcohol de azúcar. 37. El procedimiento que se reivindica en la reivindicación 34 ó 35 en el que la mezcla fundida se forma fundiendo el alcohol de azúcar y posteriormente añadiendo la sal de NSAID sobre el alcohol de azúcar fundido. 38. El procedimiento que se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37 en el que la mezcla fundida se conforma para dar lugar a gránulos fundidos solidificados por medio de enfriamiento de la mezcla fundida para formar un estado fundido solidificada y triturar el estado fundido solidificada. 39. El procedimiento que se reivindica en las reivindicaciones 34 ó 38, que además incluye la etapa de comprimir dichos gránulos fundidos solidificados, de manera opcional con un componente extra-granular, para formar una composición de comprimido sometida a compresión. 40. El uso de un agente de efecto de mecha insoluble en agua como componente extra-granular combinado con un componente granular en una composición sometida a compresión para mejorar la dispersión de la composición sometida a compresión en condiciones acuosas, en la que el componente granular comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de un alcohol de azúcar que incorpora una sal de NSAID en los mismos. 41. El uso de un alcohol de azúcar completamente fundido procedente de la reducción de un monosacárido o disacárido para mejorar las propiedades de flujo de una sal de NSAID. 26 27 28