Un comprimido que comprende ritonavir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular,

teniendo dicho gránulo una sección interna y una superficie externa, y en el que al menos una porción del lubricante intragranular está presente en la sección interna de los gránulos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, a procesos y a procedimientos de tratamiento.

Antecedentes de la invención

Se ha identificado al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad grave caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y la incapacidad de combatir infecciones oportunistas potencialmente mortales.

El documento de patente de Estados Unidos Nº 5.849.911 de Fässler y col. da a conocer una serie de azapéptidos inhibidores de la proteasa del VIH (que incluyen atazanavir) que tienen la estructura

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en la que R1 es alcoxicarbonilo inferior, R2 es alquilo inferior secundario o terciario o alquiltio inferior-alquilo inferior, R3 es fenilo no sustituido o sustituido con uno o varios radicales alcoxi inferiores, o cicloalquilo C4-C8, R4 es fenilo o ciclohexilo, cada uno sustituido en la posición 4 con un heterociclo insaturado que está unido por medio

de un átomo de carbono anular, tiene de 5 a 8 átomos anulares, contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, oxígeno, azufre, sulfinilo (-SO-) y sulfonilo (-SO2-) y está no sustituido o sustituido con alquilo inferior

o con fenilo-alquilo inferior, R5, independientemente de R2, tiene uno de los significados mencionados para R2, y R6, independientemente de R1, es alcoxicarbonilo inferior o una sal del mismo, siempre que esté presente, al menos, un

grupo formador de sal que incluye diversas sales de adición de ácido del mismo farmacéuticamente aceptables. El documento de patente de Estados Unidos Nº 6.087.383 de Singh y col., da a conocer la sal bisulfato del azapéptido inhibidor de la proteasa del VIH conocido como atazanavir, que tiene la estructura

**(Ver fórmula)**

(denominado en el presente documento “bisulfato de atazanavir” o “sulfato de atazanavir").

La publicación de patente de Estados Unidos Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005, da a conocer procedimientos para preparar el inhibidor de la proteasa del VIH bisulfato de atazanavir y formas novedosas del mismo.

El atazanavir está comercialmente disponible como medicamento de venta con receta de Bristol-Myers Squibb Company, Nueva York, Estados Unidos, con el nombre comercial REYATAZ® (sulfato de atazanavir) para el tratamiento del VIH. Autorizado en 2003 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, el REYATAZ® (sulfato de atazanavir) está disponible actualmente en forma de cápsulas de 100 miligramos ("mg"), 150 mg, 200 mg y 300 mg. La demanda de REYATAZ® (sulfato de atazanavir) por parte de pacientes ha sido sustancial y continua

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creciendo. La combinación de ritonavir y atazanavir para el tratamiento del VIH se da a conocer en:

Atazanavir/ritonavir: a valuable once-daily HIV protease inhibitor with little impact on lipid profile. N.Gianotti y A. Lazzarin. Future Virol. 2007, 2(2):131-143

Actualmente, el sulfato de atazanavir no está disponible comercialmente en forma de comprimido. Aunque frecuentemente se desea la administración de medicinas en forma de cápsula, la administración en forma de comprimido puede suponer una ventaja. Por ejemplo, los comprimidos pueden proporcionar: reducción de la propensión a la compactación; facilidad de deglución; dosis fácilmente divisibles; y la capacidad de combinar fármacos en una combinación de dosis fija en comprimidos de una sola capa o de varias capas, por ejemplo, comprimidos de dos capas.

Sumario de la invención

La presente invención abarca comprimidos que contienen ritonavir y sulfato de atazanavir, opcionalmente con otros agentes activos, por ejemplo, agentes contra el VIH. Los comprimidos comprenden gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular que puede usarse para fabricar comprimidos, composiciones que comprenden una pluralidad de gránulos, procedimientos para fabricar los gránulos y comprimidos y procedimientos de tratamiento del VIH.

Mediante la presente invención, es posible, ahora, proporcionar comprimidos de atazanavir en forma de comprimidos. De acuerdo con la presente invención, se combina un lubricante con sulfato de atazanavir durante la preparación de los gránulos. De forma bastante sorprendente, los comprimidos fabricados a partir de los gránulos pueden tener propiedades deseables de disolución de comprimido y propiedades deseables de procesamiento durante la fabricación.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención, el procedimiento en el que se prepara sulfato de atazanavir no es crítico. Típicamente, el sulfato de atazanavir está presente como forma A, forma E3 o configuración C, preferentemente, en particular, en una forma farmacéuticamente aceptable. Frecuentemente, las formas cristalinas de atazanavir y sus sales están en forma sustancialmente pura. Estas formas se describen en la publicación de patente de Estados Unidos Nº US20050256202A1, publicada el 17 de noviembre de 2005. La expresión "farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance de un juicio médico cabal, adecuadas para poner en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas que correspondan a una relación razonable entre beneficio y riesgo. La expresión “sustancialmente puro” significa un compuesto que tiene una pureza química de al menos aproximadamente el 90 % en peso, preferentemente de al menos aproximadamente el 95 % en peso, preferentemente de al menos aproximadamente el 98 % en peso del compuesto y menos de aproximadamente el 10 % en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5 % en peso, y más preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso de otros compuestos que tengan una estructura química diferente al compuesto.

En un procedimiento adecuado, puede prepararse atazanavir en forma de su base libre tratando una solución de una sal de triamina protegida de la estructura

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(en la que PG representa un grupo protector tal como t-butiloxicarbonilo (Boc) o trifluoroacetilo, preferentemente Boc, con un ácido, preferentemente ácido clorhídrico, (en cuyo caso se usa Boc), o una base (en cuyo caso se usa trifluoroacetilo), en presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, tetrahidrofurano o metanol, siendo preferentemente el disolvente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 ºC, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 ºC, formando la sal de ácido triamínico, preferentemente la sal de cloruro de hidrógeno de la estructura

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y sin aislar la sal de ácido triamínico, haciendo reaccionar la sal de ácido triamínico con un éster activo de un ácido de la estructura

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preferentemente el éster activo de la estructura

**(Ver fórmula)**

en presencia de una base tal como K2HPO4, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, carbonato de sodio o carbonato de potasio, preferentemente K2HPO4, en presencia de un disolvente orgánico tal como cloruro de metileno, una mezcla de acetato de etilo y acetato de butilo, acetonitrilo o acetato de etilo, preferentemente cloruro de metileno, a una temperatura dentro del intervalo de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 ºC, preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 ºC, formando la base libre de atazanavir.

La triamina protegida del material de partida puede prepararse haciendo reaccionar el epóxido

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en el que PG es preferentemente Boc, tal como N-(terc-butiloxicarbonil)-2(S)-amino-1-fenil-3(R)-3,4-epoxi-butano, 15 con el carbamato de hidrazina

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en el que PG es preferentemente Boc, en presencia de alcohol isopropílico u otro alcohol tal como etanol o butanol.

Un procedimiento adecuado para preparar los cristales de la forma A de sal de sulfato de atazanavir, es en el que se usa una técnica de cristalización cúbica modificada en la que la base libre de atazanavir se disuelve en un... [Seguir leyendo]

1. Un comprimido que comprende ritonavir y gránulos que contienen sulfato de atazanavir y un lubricante intragranular, teniendo dicho gránulo una sección interna y una superficie externa, y en el que al menos una porción del lubricante intragranular está presente en la sección interna de los gránulos.

2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende del 0,1 al 10 % de lubricante intragranular sobre la base del peso total del comprimido.

3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende del 0,5 al 8 % de lubricante intragranular sobre la base del peso total del comprimido.

4. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el lubricante intragranular se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearato de cinc, estearato de calcio, ácido estearico, ácido palmítico, fumarato de estearilo de sodio, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, cera de carnauba, polietelenglicol y sus mezclas.

5. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende del 1 al 20 %, en base al peso total del comprimido, de un disgregante.

6. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende del 0,1 al 10 %, en base al peso total del comprimido, de un aglutinante.

7. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende del 5 al 90 %, en base al peso total del comprimido, de una carga.

8. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende del 0,1 al 3 %, en base al peso total del comprimido, de un lubricante extragranular.

9. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de un comprimido de varias capas en el que el sulfato de atazanavir está en una capa y el ritonavir en otra capa.

10. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en forma de un comprimido monolítico en el que el sulfato de atazanavir y el ritonavir están en la misma capa.

11. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho comprimido se prepara mediante granulación húmeda, en el que el ritonavir, el sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular se mezclan intragranularmente.

12. Un comprimido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho comprimido se prepara mediante granulación húmeda, en el que el sulfato de atazanavir y el lubricante intragranular se mezclan intragranularmente y el ritonavir se añade extragranularmente.

13. Un comprimido recubierto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usar en un procedimiento de tratamiento de una infección por el VIH.