Forma cristalina ß de la sal de L-arginina de perindopril, de fórmula (I):

Forma cristalina ß de la sal de arginina de perindopril, su procedimiento de preparación y composiciones farmacéuticas que la contienen.

La presente invención se refiere a la forma cristalina ß de la sal de L-arginina de perindopril de fórmula (I):

a su procedimiento de preparación, así como a las composiciones farmacéuticas que la contienen.

El perindopril, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, y en particular su sal de arginina, poseen propiedades farmacológicas interesantes. Su principal propiedad consiste en inhibir la enzima de conversión de la angiotensina I (o quininasa II), lo que permite, por una parte, impedir la transformación del decapéptido angiotensina I en el octapéptido angiotensina II (vasoconstrictor) y, por otra parte, prevenir la degradación de la bradiquinina (vasodilatador) en un péptido inactivo. Estas dos acciones contribuyen a los efectos beneficiosos del perindopril en las enfermedades cardiovasculares, en particular en la hipertensión arterial y en la insuficiencia cardíaca.

El perindopril, su preparación y su utilización en terapéutica se han descrito en la patente europea EP 0 049 658.

La sal de arginina de perindopril se ha descrito en la patente europea EP 1 354 873.

Dado el interés farmacéutico de este compuesto, era primordial obtenerlo con una excelente estabilidad, esencialmente en términos de higroscopicidad, facilidad de proceso del polvo, capacidad de filtrado del sólido, trituración, retención de disolventes.

La obtención de una forma cristalina bien definida permite responder a este pliego de condiciones.

La patente EP 1 354 873 describe la sal de arginina de perindopril. Sin embargo, este documento no concreta las condiciones de obtención de esta sal en una forma cristalina bien definida.

La solicitante ha descubierto ahora que la sal de arginina de perindopril podía obtenerse en una forma cristalina bien definida, presentando con ello características interesantes de filtración, secado y facilidad de formulación.

De forma más específica, la presente invención se refiere a la forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) caracterizada por los siguientes picos de difracción de RX en polvo, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo 2-theta (º): 4,3; 19,1 y 21,6.

Preferentemente, la presente invención se refiere a la forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) caracterizada por los siguientes picos de difracción de RX en polvo, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo 2-theta (º): 4,3; 11,1; 12,2; 16,2; 19,1; 19,6 y 21,6.

De forma especialmente preferente, la presente invención se refiere a la forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de RX en polvo, medido en un difractómetro (anticátodo de cobre) y expresado en términos de distancia interreticular d, de ángulo de Bragg 2 theta, intensidad e intensidad relativa (expresada en porcentaje con respecto a la línea más intensa):

La invención se refiere igualmente al procedimiento de preparación de la forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I), en el cual la sal de (L)-arginina de perindopril se calienta a reflujo de tolueno o de acetonitrilo y después los cristales obtenidos se filtran en caliente y se secan.

La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen como principio activo la forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) junto con uno o varios excipientes inertes, no tóxicos y apropiados. Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar, en particular, aquellas que son convenientes para la administración oral, parenteral (intravenosa o subcutánea), nasal, comprimidos simples o en grageas, comprimidos sublinguales, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, preparaciones inyectables, suspensiones bebibles.

La posología útil es adaptable según la naturaleza y la gravedad de la afección, la vía de administración, así como la edad y el peso del paciente. Esta posología oscila entre 1 y 500 mg por día en una o varias tomas.

Las composiciones farmacéuticas según la invención también pueden contener un diurético tal como indapamida.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

El espectro de difracción de RX en polvo se ha medido bajo las condiciones experimentales siguientes:

• difractómetro Siemens D5005; detector de escintilación;

• Anticátodo de cobre, voltaje 40 KV, intensidad 30 mA;

• Montaje ?-?, muestra fija;

• Temperatura: ambiente;

• Rango de medida: 3º a 30º;

• Incremento entre cada medida: 0,04º;

• Tiempo de medida por paso: 4s;

• Ranuras fijas: 1,6 mm;

• Filtro Kß (Ni);

• Paso de referencia interno;

• Procedimiento de cero con ranuras Siemens;

• Datos experimentales tratados con el programa EVA (versión 9.0).

Ejemplo 1

Forma cristalina ß de la sal de arginina de perindopril

Bajo agitación, se introducen en un reactor 100 g de la sal de (L)-arginina de perindopril y 5 l de acetonitrilo. Se lleva entonces la mezcla a reflujo bajo agitación. El sólido, inicialmente en suspensión, se solubiliza completamente, luego precipita en caliente después de unos minutos. Tras 1 hora de agitación a reflujo, se filtran los cristales obtenidos a una temperatura de 80ºC. Los cristales obtenidos se secan para conducir al producto del título en forma anhidra.

Diagrama de difracción de RX en polvo

El perfil de difracción de rayos X en polvo (ángulos de difracción) de la forma ß de la sal de arginina de perindopril viene dado por las líneas significativas recogidas en la tabla siguiente, con la intensidad y la intensidad relativa (expresada como porcentaje con respecto a la línea más intensa).

Ejemplo 2

Composición farmacéutica

Fórmula para la preparación de 1.000 comprimidos dosificados a 4 mg:

1. Forma cristalina ß de la sal de L-arginina de perindopril, de fórmula (I):

caracterizada por los siguientes picos de difracción de RX en polvo, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo de Bragg 2-theta (º): 4,3; 19,1 y 21,6.

2. Forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizada por los siguientes picos de difracción de RX en polvo, medidos en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresados en términos de ángulo de Bragg 2-theta (º): 4,3; 11,1; 12,2; 16,2; 19,1; 19,6 y 21,6.

3. Forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizada por el siguiente diagrama de difracción de RX en polvo, medido en un difractómetro con anticátodo de cobre y expresado en términos de distancias interreticulares d, ángulo de Bragg 2 theta, intensidad e intensidad relativa expresada como porcentaje con respecto a la línea más intensa:

4. Procedimiento de preparación de la forma cristalina ß del compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal de (L)-arginina de perindopril se calienta a reflujo de tolueno o de acetonitrilo, entonces los cristales obtenidos se filtran en caliente y se secan.

5. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios vehículos inertes, no tóxicos y farmacéuticamente aceptables.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque además contiene un diurético.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque el diurético es indapamida.

8. Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la fabricación de medicamentos útiles como inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina I.

9. Utilización del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de medicamentos útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.