Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparación y su uso como medicamento.

La presente invención se refiere a la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden este compuesto, así como a su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales

Fase amorfa de una pirazolina sustituida, su preparación y su uso como medicamento.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una fase amorfa de una pirazolina sustituida, a procedimientos para su preparación, a medicamentos que comprenden el compuesto, así como a su uso para preparar un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Antecedentes de la invención

Los Cannabinoides son compuestos que derivan de la planta Cannabis sativa que se conoce normalmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es el tetrahidrocannabinol (THC), en particular el ?⁹-THC.

Estos cannabinoides naturales así como sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos mediante la unión a receptores acoplados a proteínas G específicos, los llamados receptores de cannabinoides.

Hasta ahora se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que unen los cannabinoides tanto sintéticos como naturales. Estos receptores, que se denominan CB₁ y CB₂ están implicados en una variedad de procesos fisiológicos o fisiopatológicos en seres humanos y animales, por ejemplo, procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción, como describen, por ejemplo, Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny and Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe and Sandyk, en Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology and Neurophysiology, 459, Murphy L. and Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

Por lo tanto, los compuestos que tienen una alta afinidad de unión por estos receptores de cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores, son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores de cannabinoides.

En particular, el receptor CB₁ está implicado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingestión de alimento, tales como la bulimia o la obesidad, incluida la obesidad asociada con la diabetes de tipo II (diabetes no dependiente de insulina), y por lo tanto los compuestos adecuados para regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o tratamiento de estos trastornos.

Descripción de la invención

Un objeto de la presente invención era proporcionar compuestos nuevos para usar como sustancias activas en medicamentos. En particular, estas sustancias activas deben ser adecuadas para la modulación de los receptores de cannabinoides, más en particular, para la modulación de los receptores de cannabinoides 1 (CB₁).

Dicho objeto se logró proporcionando la fase amorfa del compuesto de pipieridinil-pirazolina dado a continua- ción.

Se ha encontrado que estos compuestos tienen una afinidad alta por los receptores de cannabinoides, en particular por el receptor CB₁, y que actúan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas en estos receptores. Por lo tanto son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de diferentes trastornos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o la reproducción en seres humanos y/o animales, preferiblemente en seres humanos, incluidos bebés, niños y adultos.

Así, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

Esta fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida muestra una estabilidad buena en determinadas condiciones y/o frente al tiempo, por ejemplo, en soluciones en agua y/o a temperatura ambiente. También muestra una solubilidad relativamente buena.

Como realización preferida de la presente invención, la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, muestra una transición vítrea en el análisis de DSC a 64,5 pm 4ºC, preferiblemente a 64,5 pm 3ºC, más preferiblemente a 64,5 pm 2ºC o también entre 63 y 66ºC.

Como otra realización preferida de la presente invención la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, se descompone a o por encima de 300ºC.

Como otra realización preferida de la presente invención la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, en el espectro de FTIR muestra picos, preferiblemente picos intensos y/o anchos, a 1656 pm 5 cm^-1 y/o a 1473 pm 5 cm^-1, y no muestra picos, preferiblemente no muestra picos intensos, a 3325 pm 10 cm^-1.

Como otra realización preferida de la presente invención la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, muestra bandas en el espectro de FTRaman, preferiblemente bandas intensas y/o anchas, a 1666 pm 5 cm^-1.

Es muy preferido, que la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida muestre al menos 2, preferiblemente al menos 3, más preferiblemente al menos las 4 características de la siguiente lista:

- muestra una transición vítrea en el análisis de DSC a 64,5 pm 4ºC, preferiblemente a 64,5 pm 3ºC, más preferiblemente a 64,5 pm 2ºC o también entre 63 y 66ºC.

- se descompone a o por encima de 300ºC;

- en el espectro de FTIR muestra picos, preferiblemente picos intensos y/o anchos, a 1656 pm 5 cm^-1 y/o a 1473 pm 5 cm^-1, y no muestra picos, preferiblemente no muestra picos intensos, a 3325 pm 10 cm^-1;

- muestra bandas en el espectro de FTRaman, preferiblemente bandas intensas y/o anchas, a 1666 pm 5 cm^-1.

En otro aspecto la presente invención también proporciona un procedimiento para preparar la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida a partir de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, en el que la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se funde, preferiblemente a una temperatura entre 78ºC y 88ºC, y posteriormente se enfría por debajo del punto de fusión, preferiblemente a temperatura ambiente.

La (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IIa

que se transforma opcionalmente en atmósfera inerte en un compuesto de fórmula general (IIIa) por reacción con un agente de activación,

en la que A representa un grupo saliente, preferiblemente un átomo de cloro, aislándose opcionalmente y/o purificándose opcionalmente dicho compuesto, y un compuesto de fórmula (IIa) o fórmula general (IIIa) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula VIII,

en atmósfera inerte para dar la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de fórmula (I),

que se aísla opcionalmente y/o se purifica opcionalmente.

Preferiblemente el compuesto IIa se obtiene de una mezcla que comprende los enantiómeros

El compuesto (IIa) se puede obtener a partir de la mezcla de enantiómeros mediante medios que conocen los expertos en la materia. Preferiblemente, el compuesto IIa se obtiene de la mezcla en forma de un compuesto de adición con una base quiral, preferiblemente (+)-cinchonina o R-(+)-1-feniletilamina,...

1. Fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida.

2. Fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque muestra una transición vítrea en el análisis de DSC a 64,5 pm 4ºC, preferiblemente a 64,5 pm 3ºC, más preferiblemente a 64,5 pm 2ºC, o también entre 63 y 66ºC.

3. Fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque se descompone a o por encima de 300ºC.

4. Fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque en el espectro de FTIR muestra picos, preferiblemente picos intensos y/o anchos, a 1656 pm 5 cm^-1 y/o 1473 pm 5 cm^-1, y no muestra picos, preferiblemente no muestra picos intensos, a 3325 pm 10 cm^-1.

5. Fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque muestra bandas en el espectro de FTRaman, preferiblemente bandas intensas y/o anchas, a 1666 pm 5 cm^-1.

6. Procedimiento para preparar la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida se funde, preferiblemente a una temperatura entre 78 y 88ºC, y posteriormente se enfría por debajo del punto de fusión, preferiblemente a temperatura ambiente.

7. Medicamento que comprende al menos la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Uso de la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para modular los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB₁), para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos.

9. Uso de la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos de ingestión de alimento, preferiblemente bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus de tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina), más preferiblemente obesidad.

10. Uso de la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis.

11. Uso de la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del abuso de alcohol y/o adicción al alcohol, abuso de nicotina y/o adicción a la nicotina, abuso de drogas y/o adicción a drogas y/o abuso de medicamentos y/o adicción a medicamentos, preferiblemente abuso de drogas y/o adicción a drogas y/o abuso de nicotina y/o adicción a nicotina.

12. Uso de la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del cáncer, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo constituido por cáncer cerebral, cáncer de hueso, cáncer de labio, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero, cáncer de pulmón, cáncer de pecho, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata, más preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo constituido por cáncer de colon, cáncer de intestino y cáncer de próstata.

13. Uso de la fase amorfa de la (R)-N-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para preparar un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo constituido por trastornos óseos, preferiblemente osteoporosis (por ejemplo osteoporosis asociada con una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales, o envejecimiento), enfermedad ósea asociada con cáncer o enfermedad ósea de Paget; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelosos, trastornos espinocerebelosos, trastornos cognitivos, traumatismo craneal, traumatismo encefálico, infarto cerebral, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblores, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, discinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducidos por medicamentos, distonia, choque endotoxémico, choque hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, pruritos, dolor, o para potenciar el efecto analgésico de analgésicos narcóticos o no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal.