Procedimiento para la detección precoz de una enfermedad subaguda potencialmente catastrófica en un paciente,

que comprende:

(a) monitorizar los histogramas de frecuencias del paciente de los intervalos RR;

(b) generar un conjunto de datos normalizados de los histogramas de frecuencias de los intervalos RR;

(c) calcular la asimetría muestral mediante la ponderación de la desviación de cada intervalo RR a partir de un valor de intervalo RR de referencia, calcular una desviación ponderada media para los intervalos RR inferiores a dicho valor de referencia, calcular una desviación ponderada media para los intervalos RR superiores a dicho valor de referencia, y calcular la razón de desviación ponderada entre la desviación ponderada media superior a dicho valor de referencia y la desviación ponderada media inferior a dicho valor de referencia para cada intervalo RR, en el que dicho valor de referencia es la mediana de la muestra; y

(d) identificar una variabilidad de la frecuencia cardiaca anormal asociada a la enfermedad sobre la base de la asimetría muestral calculada

Procedimiento y aparato para el diagnóstico precoz de una enfermedad subaguda potencialmente catastrófica.

La presente invención se refiere a la indicación de las etapas precoces de enfermedades potencialmente catastróficas y se refiere al seguimiento de la variabilidad de la frecuencia cardiaca en el paciente. En particular, la presente invención se refiere a procedimientos y a un aparato para la detección precoz de enfermedades potencialmente catastróficas en un paciente.

Antecedentes de la invención

En Estados Unidos cada año nacen aproximadamente 40.000 bebés de peso muy bajo al nacer ("VLBW") (menos de 1.500 g) (Ventura et al., "Advance Report of Final Natality Statistics, 1994", Monthly Vital Statistics Report 44:1-88, 1996). La supervivencia en este grupo ha mejorado con los avances de los cuidados intensivos neonatales, aunque la sepsis de aparición tardía y la enterocolitis necrotizante ("NEC") siguen siendo causas importantes de morbilidad y mortalidad (Stoll B.J., Gordon T., Korones S.B., Shankaran S., Tyson J.E., Bauer C.R., "Late-onset Sepsis in Very Low Birth Weight Neonates: A Report from the National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network", Journal of Pediatrics 129:63-71, 1996; Gray J.E., Richardson D.K., McCormick M.C., Goldmann D.A., "Coagulase-Negative Staphylococcal Bacteremia Among Very Low Birth Weight Infants: Relation to Admission Illness Severity, Resource Use, and Outcome", Pediatrics 95:225-230, 1995). Por desgracia, dichas enfermedades son comunes en los recién nacidos y los bebés infectados pasan un número de días significativamente mayor con ventilación mecánica, con un incremento medio de la duración de la estancia hospitalaria de 25 días (ver Stoll et al., anteriormente).

La sepsis neonatal se produce hasta en 25% de los niños que pesan menos de 1.500 g al nacer, y la frecuencia es de aproximadamente 1 por cada 100 pacientes-día (Gladstone I.M., R.A. Ehrenkrantz, S.C. Edberg y R.S. Baltimore, "A Ten-Year Review of Neonatal Sepsis and Comparison with the Previous Fifty Year Experience", Pediatric Infectious Disease Journal 9:819-825, 1990; Moro M.L., A. DeToni, I. Stolfi, M.P. Carrieri, M. Braga y C. Zunin, "Risk Factors for Nosocomial Sepsis in Newborn Infants and Intermediate Care Units", European Journal of Pediatrics 155:315-322, 1996). El National Institute of Child Health & Human Development ("NICHD") Neonatal Research Network ha descubierto que los recién nacidos que desarrollan sepsis de aparición tardía presentan una frecuencia de mortalidad de 17%, más del doble de la frecuencia de mortalidad de los niños no infectados, de 7%.

Los factores de riesgo para la sepsis de aparición tardía son ubicuos en la unidad de cuidados intensivos neonatales ("NICU"): intubación, catéteres umbilicales, ventilación mecánica prolongada, bajo peso al nacer, nutrición parenteral mediante catéteres venosos centrales, síndrome de distrés respiratorio, displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular severa y cánulas nasogástrica y traqueal, todos ellos asociados independientemente a la sepsis (ver Moro et al., supra). Cada dispositivo de intervención representa una fuente potencial de infección e incrementa el riesgo de enfermedad infecciosa catastrófica (Id.).

La enterocolitis necrotizante afecta hasta 4.000 niños en los Estados Unidos anualmente, y se estima que entre 10% y 50% de los recién nacidos que desarrollan NEC mueren (Neu J., "Necrotizing Enterocolitis", Pediatrics Clinics of North America 43:409-432, 1996). Los recién nacidos que desarrollan NEC con frecuencia requieren la intubación y un incremento del soporte respiratorio. Con frecuencia las secuelas en los supervivientes son estenosis y síndrome del intestino corto.

Por desgracia, antes del descubrimiento de la presente invención no ha existido ningún medio clínico fiable para el diagnóstico precoz de dichas enfermedades. Los neonatólogos clínicos que cuidan de estos recién nacidos VLBW reconocen la sepsis y la NEC como enfermedades potencialmente catastróficas, y de esta manera no vacilan en obtener cultivos sanguíneos y en administrar antibióticos empíricamente a la primera aparición de síntomas en un intento de evitar el desastre. De manera similar, los médicos no vacilan en detener la alimentación y en realizar estudios radiográficos en el caso de que aparezca algún síntoma abdominal. El diagnóstico precoz de la sepsis neonatal es difícil (Escobar G.J., "The Neonatal Sepsis Work-up", Personal Reflections on the Development of an "Evidence-Based Approach Toward Newborn Infections in a Managed Care Organization", Pediatrics 103:360-373, 1999), debido a que los indicios clínicos no son ni uniformes ni específicos. Debido a lo expuesto anteriormente, se realizan muchos cultivos sanguíneos innecesarios, muchas administraciones innecesarias de cursos cortos de antibióticos a recién nacidos sin infección bacteriana, y muchas interrupciones innecesarias de la alimentación neonatal. Además, a pesar de dichas prácticas, sigue produciendo la sepsis y la enterocolitis necrotizante y continúa provocando muertes neonatales. En efecto, para cuando se han desarrollado los indicios y síntomas clínicos de sepsis o de NEC, la enfermedad podría haber progresado hasta un estadio irreversible.

Además, no todos los pacientes con indicios clínicos de sepsis presentan cultivos sanguíneos positivos. Aunque se cree que el cultivo sanguíneo es el estándar de oro para establecer el diagnóstico de sepsis debido a una infección bacteriana sistémica, su fiabilidad es problemática (Kaftan H. y J.S. Kinney, "Early Onset Neonatal Bacterial Infections", Seminars in Perinatology 22:15-24, 1998), especialmente en el caso de que se analicen muestras únicas de volumen reducido (Aronson M.D. y D.H. Bor, "Blood Cultures", Ann. Intern. Med. 106:246-253, 1987; Kellogg J.A., F.L. Ferrentino, M.H. Goodstein, J. Liss, Shapiro S.L. y D.A. Bankert, "Frequency of Low Level Bacteremia in infants from Birth to Two Months of Age", Pediatric Infectious Disease Journal 16:381-385, 1997), como con frecuencia es la práctica en recién nacidos críticamente enfermos. Por ejemplo, hasta 60% de los resultados de cultivos pueden ser falsamente negativos en el caso de que se extraigan únicamente 0,5 ml de sangre de recién nacidos con sepsis de bajo recuento de colonias (Schelonka R.L., M.K. Chai, B.A. Yoder, D. Hensley, R.M. Brockett y D.P. Ascher, "Volume of Blood Required to Detect Common Neonatal Pathogens", J. Pediatr. 129:275-278, 1996). En un estudio de 298 especimenes de cultivo aeróbico, el volumen medio de sangre analizado fue de 0,53 ml y 55% de las muestras contenía menos de 0,5 ml (Neal P.R., M.B. Kleiman, J.K. Reynolds, S.D. Allen, J.A. Lemons y P.L. Yu, "Volume of Blood Submitted for Culture from Neonates", Journal of Clinical Microbiology 24:353-356, 1986). Se sospecha que 30% a 40% de todos los recién nacidos con sepsis presentan cultivos sanguíneos negativos. Por ejemplo, en dos estudios, aproximadamente 20% de los recién nacidos con infección demostrada por cultivos postmórtem y autopsia no fueron identificados como tales con cultivos sanguíneos premórtem (Pierce J.R., G.B. Merenstein y J.T. Stocker, "Immediate Postmortem Cultures in an Intensive Care Nursery", Pediatric Infectious Disease 3:510-513, 1984; Squire E., B. Favara y J. Todd, "Diagnosis of Neonatal Bacterial Infection: Hematologic and Pathologic Findings in Fatal and Nonfatal Cases", Pediatrics 64:60-64, 1970).

La hipótesis actual es que el síndrome clínico de la sepsis está producido por la respuesta del huésped a insultos tales como la infección bacteriana. La respuesta principal del huésped es la liberación de citoquinas, péptidos circulantes pequeños que sirven como mediadores de la respuesta inflamatoria. El síndrome común a la sepsis y a enfermedades similares a la sepsis se ha denominado síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) (miembros del comité de la conferencia de consenso AACP/SCCM, "American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference": Definitions for Sepsis and Organ Failure and Guidelines for the Use of Innovative Therapies in Sepsis", Critical Care Medicine 20:864-874, 1992) y se ha sugerido que la patogénesis resulta de un desequilibrio entre los efectos proinflamatorios y antiinflamatorios de las citoquinas (Bone R.C., C.J. Grodzin y R.A. Balk, "Sepsis: a New Hypothesis for Pathogenesis of the Disease Process", Chest 112:235-243, 1997). En la sepsis y en enfermedades similares a la sepsis, las citoquinas...

1. Procedimiento para la detección precoz de una enfermedad subaguda potencialmente catastrófica en un paciente, que comprende:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en calcular la entropía muestral (SampEn) de dicho conjunto de datos normalizados, en el que SampEn(m,r,N)=-ln(A/B), en el que A/B es la probabilidad condicional de que dos secuencias similares para m puntos permanezcan similares en el punto m+1, A es el número total de correspondencias directas de longitud m+1, B es el número total de correspondencias del molde de longitud m, N es el número de muestras y r es una tolerancia dada.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en calcular los momentos del conjunto de datos seleccionados de entre los segundo y superiores momentos, incluyendo la desviación estándar, en el que los momentos incluyen el segundo momento del conjunto de datos.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en calcular los momentos del conjunto de datos seleccionados de entre los segundo y superiores momentos, incluyendo la desviación estándar, en el que los momentos incluyen el tercer momento y la desviación estándar del conjunto de datos.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en calcular los momentos del conjunto de datos seleccionados de entre los segundo y superiores momentos, incluyendo la desviación estándar, en el que los momentos incluyen el cuarto momento del conjunto de datos.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en calcular los valores percentiles del conjunto de datos, en el que los valores percentiles incluyen aproximadamente el valor percentil 10 y/o el 50.

7. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que se lleva a cabo el cálculo de la entropía muestral utilizando un análisis estadístico multivariable seleccionado de entre el grupo constituido por, aunque no limitado a, análisis de regresión multivariable, redes neuronales, análisis del vecino k más próximo y sus combinaciones.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el análisis estadístico multivariable es el análisis de regresión multivariable.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el análisis estadístico multivariable es una red neuronal.

10. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el análisis estadístico multivariable es el análisis del vecino k más próximo.

11. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el paciente es un neonato.

12. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el paciente es un bebé.

13. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el paciente es un niño pequeño.

14. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el paciente es un niño mayor.

15. Aparato para la detección precoz de una enfermedad infecciosa subaguda potencialmente catastrófica en un paciente, que comprende (1) un dispositivo de monitorización, que monitoriza histogramas de frecuencias del paciente de los intervalos RR, y (2) un microprocesador, que lleva a cabo etapas que comprenden:

16. Aparato según la reivindicación 15, en el que el microprocesador calcula la entropía muestral (SampEn) de dicho conjunto de datos normalizados, en el que SampEn(m,r,N)=-ln(A/B), en el que A/B es la probabilidad condicional de que dos secuencias similares para m puntos permanezcan similares en el punto m+1, A es el número total de correspondencias directas de longitud m+1, B es el número total de correspondencias del molde de longitud m, N es el número de muestras y r es una tolerancia dada.

17. Aparato según la reivindicación 15, en el que el microprocesador calcula los momentos del conjunto de datos seleccionados de entre los segundo y superiores momentos, incluyendo la desviación estándar, en el que entre los momentos se incluye el segundo momento del conjunto de datos.

18. Aparato según la reivindicación 15, en el que el microprocesador calcula los momentos del conjunto de datos seleccionados de entre los segundo y superiores momentos, incluyendo la desviación estándar, en el que los momentos incluyen el tercer momento del conjunto de datos.

19. Aparato según la reivindicación 15, en el que el microprocesador calcula los momentos del conjunto de datos seleccionados de entre los segundo y superiores momentos, incluyendo la desviación estándar, en el que los momentos incluyen el cuarto momento del conjunto de datos.

20. Aparato según la reivindicación 15, en el que el microprocesador calcula además valores percentiles del conjunto de datos, en el que los valores percentiles comprenden aproximadamente el percentil 10 y/o el 50 del conjunto de datos.

21. Aparato según la reivindicación 16, en el que el microprocesador calcula la entropía muestral utilizando un análisis estadístico multivariable seleccionado de entre el grupo que incluye, aunque no limitado a, el análisis de regresión multivariable, redes neuronales, análisis del vecino k más próximo y las combinaciones de los mismos, análisis del vecino k más próximo, redes neuronales, o su combinación.