Procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato.

Se describe un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo {be} en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones obtenidas con espectros Raman, que comprende las siguientes etapas:

i) preparar una serie de muestras conocidas, cada una de las cuales comprende una cantidad de polimorfo {be} y una cantidad de polimorfo {al}, donde en cada una de las muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que su proporción varía;

ii) obtener los espectros Raman de las diversas muestras conocidas;

iii) seleccionar una o más señales para cada forma de longitud de onda, de manera que las diferencias en los espectros de cada una de las muestras conocidas sean más apreciables, y de manera que las señales de los excipientes no interfieran;

iv) efectuar un análisis estadístico de los datos de los espectros de las series de lasmuestras conocidas;

v) recoger los datos de los espectros de una muestra que comprenda manidipina diclorhidrato polimorfo {be} con una pureza polimórfica desconocida; y

vi) calcular la pureza polimórfica del polimorfo {be}

Procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato.

Campo de la invención

La presente invención, en general, se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo ß en una forma farmacéutica con dosificación sólida utilizando informaciones de espectroscopia Raman.

Antecedentes de la invención

La capacidad de hallarse en distintas estructuras cristalinas se conoce como polimorfismo y se sabe que se ha comprobado en muchos compuestos orgánicos. Estas distintas formas cristalinas se conocen como "modificaciones polimórficas" o "polimorfos" y aparecen en su estado cristalino. Si bien las modificaciones polimórficas tienen la misma composición química, difieren en el aspecto, en la disposición geométrica y en otras propiedades descriptivas del estado sólido cristalino.

El polimorfismo es un importante fenómeno a considerar en el desarrollo farmacéutico, ya que distintos polimorfos tienen distintas propiedades físicas en el estado sólido que, a su vez, pueden influir sobre la estabilidad física, las propiedades de disolución y, por tanto, la biodisponibilidad de los fármacos. Por consiguiente, es esencial estimar el polimorfismo para poder seleccionar la forma cristalina de un fármaco más adecuada en relación con su estabilidad y biodisponibilidad.

Además, es bien sabido que durante los procedimientos de preparación tales como la desecación, trituración y compresión de formas de dosificación sólidas, como los comprimidos, pueden observarse transformaciones polimórficas (también conocidas como transiciones), con formación de cantidades significativas de la forma cristalina indesea- ble.

Tales transiciones pueden ser responsables de fenómenos tales como el endurecimiento posterior a la compresión de los comprimidos y, dado que distintos polimorfos pueden también tener distintas solubilidades y distintas velocidades de hidrólisis, pueden influir espectacularmente tanto sobre las propiedades de disolución como sobre la estabilidad química del fármaco.

A la luz de todas estas consideraciones, es muy importante evaluar si la pureza polimórfica de la forma cristalina del fármaco previamente escogida se mantiene en la forma de dosificación sólida final.

La manidipina diclorhidrato {éster 2-[4-(difenilmetil)-1-piperazinil]etil metílico del ácido (pm)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxílico} es una dihidropiridina bloqueante de los canales de calcio, útil para el tratamiento de la hipertensión, que se describió por primera vez en la patente Europea EP 94195.

La manidipina existe en dos formas polimórficas conocidas como forma a y forma ß.

Ésta última, cuya preparación se describe en el documento JP 1284729, se utilizada para la fabricación de los comprimidos actualmente en el mercado, dado que la forma a es menos estable.

Con el fin de distinguir las dos formas cristalinas, las técnicas analíticas más ampliamente usadas son la espectroscopia IR, la difractometría de polvos de rayos X (XRD) y la calorimetría diferencial de barrido (DSC).

Sin embargo, dichas técnicas no pueden usarse para la determinación cuantitativa de la pureza polimórfica del polimorfo ß de manidipina diclorhidrato en las formas de dosificación sólidas, dado que sus señales y/o su pico de fusión están cubiertos por los de excipientes generalmente usados para la preparación de los comprimidos.

Por consiguiente, existe la necesidad de un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo ß en una forma de dosificación oral sólida como un comprimido.

En particular, sería sumamente ventajoso proporcionar un procedimiento rápido, específico y preciso, y un correspondiente aparato para identificar la presencia del polimorfo cristalino a indeseable en una cantidad inferior o igual al 15% en los comprimidos que contienen manidipina diclorhidrato cristalino polimorfo ß.

Breve descripción de la invención

La invención se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo ß en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones de espectros Raman, que comprende las siguientes etapas:

i) preparar una serie de muestras conocidas, cada una de las cuales comprende una cantidad de polimorfo ß y una cantidad de polimorfo a, donde, en cada una de las muestras conocidas, la cantidad total de los compuestos se mantiene igual, mientras que su proporción varía;

ii) registrar los espectros Raman de las diversas muestras conocidas;

iii) seleccionar una o más señales para cada forma de longitud de onda, de manera que las diferencias en los espectros generadas en cada una de las muestras conocidas sean más apreciables y que las señales de los excipientes no interfieran;

iv) efectuar un análisis de regresión parcial de mínimos cuadrados de los datos de los espectros de las series de las muestras conocidas;

v) recoger los datos de los espectros de una muestra que comprenda manidipina diclorhidrato polimorfo ß con una pureza polimórfica desconocida; y

vi) calcular la pureza polimórfica del polimorfo ß.

La invención también se refiere a un procedimiento para la fabricación de comprimidos farmacéuticos que comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo ß como ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al 85%, sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo, en el que dicho procedimiento comprende las etapas de:

La invención se refiere también a comprimidos farmacéuticos que comprenden manidipina diclorhidrato polimorfo ß como ingrediente activo con una pureza polimórfica igual o superior al 85%, sobre la base de la cantidad total del ingrediente activo, donde la pureza polimórfica del ingrediente activo se ha determinado con el procedimiento descrito aquí anteriormente.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra el típico espectro Raman de la manidipina diclorhidrato forma ß como material de partida.

La figura 2 muestra el típico espectro Raman de la manidipina diclorhidrato forma a como material de partida.

La figura 3 muestra el espectro Raman de un comprimido que comprende 10 mg de manidipina diclorhidrato forma ß como ingrediente activo y los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio (comprimidos Iperten®).

La figura 4 muestra el espectro Raman de un comprimido que comprende 10 mg de manidipina diclorhidrato forma a como ingrediente activo y los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina estearato de magnesio.

La figura 5 muestra los espectros Raman obtenidos en la región espectral de 1800-1400 cm^-1 para una serie de muestras en forma de comprimidos que comprenden cantidades fijas de manidipina diclorhidrato forma ß y forma a en distintas proporciones, y los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para determinar la pureza polimórfica en un comprimido farmacéutico que comprende manidipina diclorhidrato polimorfo, cuya pureza polimórfica se desconoce.

El procedimiento utiliza informaciones...

1. Un procedimiento para determinar la pureza polimórfica de la manidipina diclorhidrato polimorfo ß en un comprimido farmacéutico utilizando informaciones des espectros Raman, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la muestra que comprende la manidipina diclorhidrato polimorfo ß con una pureza polimórfica desconocida está en forma de comprimido.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el comprimido comprende manidipina diclorhidrato polimorfo ß en una cantidad de dosificación entre 5 y 40 mg.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el comprimido comprende manidipina diclorhidrato polimorfo ß en una cantidad de dosificación de 10 mg.

5. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque el comprimido comprende manidipina diclorhidrato polimorfo ß en una cantidad de dosificación de 20 mg.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, caracterizado porque el comprimido comprende uno o más excipientes convencionales farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, almidón y estearato de magnesio.

7. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el comprimido comprende los siguientes excipientes: lactosa 200 mesh, almidón, Klucel LF, L-HPC-LH 11, riboflavina y estearato de magnesio.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque los excipientes están en proporción de peso de 74, 6: 10, 7: 3, 5: 10,7: 0,02: 0,48, respectivamente.