DERIVADOS DEL ACIDO 2-FENILPROPIONICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.

Compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I):

** ver fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que el grupo R'' está seleccionado de - H, OH y cuando R'' es H, R está seleccionada de - H, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 5, alcoxi C 1-C 5; - un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos; - un residuo de aminoácido consistente en alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 6, fenilalquilo C1-C6 de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional; - un residuo de la fórmula -CH2-CH2-Z-(CH2-CH2O)nR'', en la que R'' es H o alquilo C1-C5, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre; - un residuo de la fórmula -(CH2)n-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C1-C6 alquenilo C2-C6 o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II). ** ver fórmula** en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C1-C6 o alquilfenilo C1-C6, y n es un entero de 0 a 3, - un residuo de la fórmula SO 2Rd, en la que Rd es alquilo C 1-C 6, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 6, arilo y heteroarilo; cuando R'' es OH, R está seleccionada de H, alquilo C 1-C 5, cicloalquilo C 3-C 6, alquenilo C 2-C 5

Derivados del ácido 2-fenilpropiónico y composiciones farmacéuticas que los contienen.

Breve descripción de la invención

La presente invención versa acerca de derivados novedosos del ácido trifluorometanosulfoniloxi)fenil] propiónico y de composiciones farmacéuticas que los contienen que se usan como inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas, particularmente en el tratamiento de patologías dependientes de los neutrófilos.

Estado de la técnica

Algunas células sanguíneas particulares (macrófagos, granulocitos, neutrófilos, polimorfonucleadas) responden a un estímulo químico (cuando son estimuladas por sustancias denominadas quimiocinas) al migrar siguiendo el gradiente de concentración del agente estimulante por medio de un proceso denominado quimiotaxis. Los principales agentes estimulantes o quimiocinas están representados por los productos de la descomposición del complemento C5a, algunos péptidos de N-formilo generados a partir de la lisis de la superficie bacteriana o péptidos de origen sintético, como la formil-metionil-leucil-fenilalanina (f-MLF) y fundamentalmente por una variedad de citocinas, incluida la interleucina-8 (IL-8, también denominada CXCL8). La interleucina-8 es un factor quimiotáctico endógeno producido por la mayoría de las células nucleadas como los fibroblastos y los macrófagos. En algunas afecciones patológicas marcadas por el reclutamiento exacerbado de neutrófilos, una lesión tisular más severa en el emplazamiento está asociada con la infiltración de células neutrófilas. Recientemente se demostró ampliamente el papel de la activación neutrófila en la determinación de las lesiones asociadas con la reperfusión postisquémica y la hiperoxia pulmonar.

La actividad biológica de la IL-8 está mediada por la interacción de la interleucina con los receptores de membrana CXCR1 y CXCR2, que pertenecen a la familia de siete receptores transmembrana, expresada en la superficie de los neutrófilos humanos y de ciertos tipos de células T (L. Xu et al., J. Leukocyte Biol., 57, 335, 1995). Se conocen ligandos selectivos que pueden distinguir entre CXCR1 y CXCR2.: el GRO-a es un ejemplo de un factor quimiotáctico selectivo CXCR2.

El papel patógeno potencial de la IL-8 en las enfermedades pulmonares (lesión pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, inflamación crónica del pulmón y fibrosis quística) y, específicamente, en la patogénesis de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) a través de la red de receptores ha sido descrito ampliamente (D. WP Hay y H.M. Sarau, Current Opinion in Pharmacology 2001, 1:242-247).

Una acumulación neutrofílica característica ocurre en afecciones patológicas agudas y crónicas, por ejemplo en las áreas muy inflamadas y terapéuticamente recalcitrantes de las lesiones psoriáticas. Los neutrófilos son atraídos quimiotácticamente y activados por la acción sinérgica de las quimiocinas, la IL-8 y el Gro-a liberados por los queratinocitos estimulados, al igual que de la fracción C5a/C5a-desArg producida mediante la activación de la red del complemento alternativo (T. Terui et al., Exp. Dermatol., 9, 1, 2000).

Los presentes inventores han descrito recientemente una clase novedosa de "omega-aminoalquilamidas de ácidos R-2-arilpropiónicos" como inhibidores de la quimiotaxis de células polimorfonucleadas y mononucleadas (WO02/ 068377). La clase novedosa incluye compuestos que van de los inhibidores selectivos C5a a los inhibidores cuales C5a/IL-8.

Además, las clases novedosas de las amidas y las N-acilsulfonamidas del ácido R-2-arilpropiónico han sido descritas como inhibidoras efectivas de la quimiotaxis y la desgranulación de los neutrófilos inducidas por la IL-8 (WO 01/58852; WO 00/24710).

Descripción detallada de la invención

Ahora los presentes inventores han hallado una clase novedosa de derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico como inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas. En particular, los compuestos de las invenciones de los mismos son potentes inhibidores de la quimiotaxis de los neutrófilos inducida por la IL-8 y de la quimiotaxis de los neutrófilos y los monocitos inducida por el C5a con características farmacocinéticas mejoradas y con un perfil de actividad farmacológica.

Así, la presente invención proporciona compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I):

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que

       R' está seleccionado de

- H, OH y

       cuando R' es H, R está seleccionada de

- H, alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₅, alcoxi C₁-C₅;

- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, furano, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;

- un residuo de aminoácido consistente en alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₆, fenilalquilo C₁-C₆ de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional;

- un residuo de la fórmula -CH₂-CH₂-Z-(CH₂-CH₂O)nR', en la que R' es H o alquilo C₁-C₅, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;

- un residuo de la fórmula -(CH₂)_n-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C₁-C₆ alquenilo C₂-C₆ o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II).

       en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C₁-C₆ o alquilfenilo C₁-C₆, y n es un entero de 0 a 3,

- un residuo de la fórmula SO₂Rd, en la que Rd es alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₆, arilo y heteroarilo;

       cuando R' es OH, R está seleccionada de

       H, alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₅.

La presente invención proporciona además compuestos de la fórmula (I) para su uso como medicamentos. En particular, tales medicamentos son inhibidores de la quimiotaxis de las células polimorfonucleadas y mononucleadas.

Los compuestos de la fórmula (I) están incluidos generalmente en las fórmulas generales de los inhibidores de la IL-8 y el C5a previamente descritos en los documentos WO 01/58852, WO 00/24710 y WO 02/068377.

Se ha demostrado que los compuestos de la fórmula (I) comparten características ventajosas significativas cuando se los compara con los compuestos particularmente preferidos de las invenciones anteriormente citadas.

Los compuestos de la invención pertenecen a la clase química de los ariltriflatos. En los estudios de química medicinal se considera que el grupo triflato es un sustituto bioisostérico común de los grupos hidroxilo o metoxi fenólicos; sorprendentemente, a pesar de la potencia muy baja de los correspondientes análogos 4-hidroxilo y 4-metoxi, los compuestos de la fórmula (I) son potentes inhibidores de la quimiotaxis inducida por la IL-8 en los PMN humanos. Además, el grupo triflato en el anillo fenílico confiere específicamente una afinidad elevada en los receptores CXCR1 y CXCR2 de la IL-8. Se ha encontrado...

1. Compuestos derivados del ácido 2-(R)-fenilpropiónico de la fórmula (I):

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que

       el grupo R' está seleccionado de

- H, OH y

       cuando R' es H, R está seleccionada de

- H, alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₅, alcoxi C₁-C₅;

- un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, pirimidina, pirrol, tiofeno, indol, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;

- un residuo de aminoácido consistente en alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₆, fenilalquilo C₁-C₆ de cadena lineal o ramificada sustituidos con un grupo carboxi (COOH) adicional;

- un residuo de la fórmula -CH₂-CH₂-Z-(CH₂-CH₂O)nR', en la que R' es H o alquilo C₁-C₅, n es un entero de 0 a 2 y Z es oxígeno o azufre;

- un residuo de la fórmula -(CH₂)_n-NRaRb, en la que n es un entero de 0 a 5 y cada Ra y Rb, que pueden ser iguales o diferentes, son alquilo C₁-C₆ alquenilo C₂-C₆ o, alternativamente, Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazadas, forman un heterociclo de 3 a 7 miembros de la fórmula (II).

       en la que W representa un enlace simple, O, S, N-Rc, Rc siendo H, alquilo C₁-C₆ o alquilfenilo C₁-C₆, y n es un entero de 0 a 3,

- un residuo de la fórmula SO₂Rd, en la que Rd es alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₆, arilo y heteroarilo;

       cuando R' es OH, R está seleccionada de

       H, alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₆, alquenilo C₂-C₅.

2. Compuestos conforme a la reivindicación 1 en los que

cuando R' es H, R está seleccionada de

H, alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₆, alcoxi C₁-C₅, carboxialquilo C₁-C₂;

un grupo heteroarilo seleccionado de piridina, tiazol, oxazol sustituidos y no sustituidos;

un residuo de la fórmula -(CH₂)_n-NRaRb, en la que n es el entero 2 o 3, más preferentemente 3 y el grupo NRaRb es N,N-dimetilamina, N,N-dietilamina, 1-piperidilo, 1-pirrolidinilo, 4-morfolinilo, 1-pirrolidilo, 1-piperazinilo, 1-(4-metil) piperazinilo;

un residuo de la fórmula SO₂Rd, en la que Rd es alquilo C₁-C₂, cicloalquilo C₃-C₆ y en la que cuando R' es OH, R es

H, alquilo C₁-C₅, cicloalquilo C₃-C₆.

3. Compuestos conforme a las reivindicaciones 1 o 2 seleccionados de:

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;

sal sódica de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi) fenil]propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-isopropoxi propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-ciclopentil propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-piperidinil)propil] propionamida;

clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-N'-piperidinil)propil] propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirirrolidinil)etil] propionamida;

clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(N'-pirrolidinil)etil] propionamida;

R-(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;

clorhidrato de R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[3-(N'-pirrolidinil)propil] propionamida;

R(+)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N,-[2-(2-hidroxietoxi)-etil] propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-[2-(4'-trifluorometil)tiazolil] propionamida;

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metil-N-hidroxi propionamida.

4. Compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que son:

R(-)-2-[(4'-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-N-metanosulfonil propionamida y su sal sódica.

5. Compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso como medicamentos.

6. El uso de los compuestos conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la psoriasis, la colitis ulcerosa, el melanoma, la angiogénesis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el pénfigo ampolloso, la artritis reumatoide, la fibrosis idiopática, la glomerulonefritis y en la prevención y el tratamiento de las lesiones causadas por la isquemia y la reperfusión.

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 mezclado con un vehículo adecuado del mismo.

8. Un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) conforme a la reivindicación 1, en la que R' es H y R es SO₂Rd, en la que Rd es alquilo C₁-C₂ o cicloalquilo C₃-C₆, que comprende el tratamiento del ácido R(-)-2-(4'-trifluorometanosulfoniloxifenil) propiónico con una sulfonamida RdSO₂NH₂ adecuada, en la que Rd es alquilo C₁-C₂ o cicloalquilo C₃-C₆, en presencia de un agente de enlace.