DERIVADOS DEL ACIDO 2-(3-2-(FENIL)-OXAZOL-4-ILMETOXIMETIL)-CICLOHEXILMETOXI)-PROPIONICO EN CALIDAD DE LIGANDOS DE PPAR (RECEPTORES ACTIVADOSPOR PROLIFERADORES DE PEROXISOMAS) PARA EL TRATAMIENTO DE LA HIPERLIPIDEMIA Y LA DIABETES.

Compuestos de la fórmula I

Derivados del ácido 2-(3-2-(fenil)-oxazol-4-ilmetoximetil-ciclohexilmetoxi)-propiónico en calidad de ligandos de PPAR (receptores activados por proliferadores de peroxisomas) para el tratamiento de la hiperlipidemia y la diabetes.

La invención se refiere a derivados del ácido acético con sustituyentes ciclohexilmetoxi, a procedimientos para su preparación y a su aplicación como medicamentos, así como a sus sales fisiológicamente tolerables y a sus derivados fisiológicamente funcionales.

En el estado actual de la técnica ya se han descrito compuestos con estructuras parecidas para el tratamiento de hiperlipidemia y diabetes (documentos WO 2004/076427, WO 2003/020269).

La invención tenía por objeto encontrar compuestos particularmente efectivos, que permitieran una modulación del metabolismo lipídico y de los carbohidratos, aprovechable terapéuticamente y que, por consiguiente, fueran adecuados para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades tales como diabetes tipo 2 y aterosclerosis, así como de sus múltiples complicaciones.

Esto se consiguió por una selección de los compuestos descritos a continuación, los cuales, de manera sorprendente, junto a un efecto PPARalfa particularmente bueno muestran también un efecto PPARgamma correspondientemente bueno.

Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I,

en la que significan:

        R        H, CF₃;

        R1        H, CF₃, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;

        R2        H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF₃; o

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

        R3        alquilo(C1-C6);

        R4        alquilo(C1-C6), bencilo;

        R5        H, alquilo(C1-C6);

estando excluidos los siguientes compuestos:

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)- ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula I, en los que significan:

        R        H;

        R1        H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF₃;

        R2        H, metilo, metoxi o CF₃;

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

        R3        etilo o propilo;

        R4        metilo; y

        R5        H.

Los radicales alquilo en los sustituyentes R, R1, R2, R3, R4 y R5 pueden ser tanto de cadena lineal como ramificados.

Los compuestos de la fórmula I contienen al menos dos centros de asimetría y, aparte de esto, pueden contener más. Por ello, los compuestos de la fórmula I pueden existir en forma de sus racematos, mezclas racémicas, enantiómeros puros, diastereoisómeros y mezclas de diastereoisomeros. La presente invención abarca todas estas formas isómeras de los compuestos de la fórmula I. Estas formas isómeras se pueden obtener según métodos conocidos, aún cuando en parte no se hayan descrito expresamente.

Las sales farmacéuticamente tolerables son particularmente apropiadas para aplicaciones médicas en virtud de su gran solubilidad en agua, en comparación con los compuestos de partida o los compuestos de base. Estas sales tiene que presentar un anión o catión farmacéuticamente compatible. Sales por adición de ácidos apropiadas, farmacéuticamente tolerables, de los compuestos según la invención son sales de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido metafosfórico, ácido nítrico y ácido sulfúrico, así como de ácidos orgánicos, tales como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido isetiónico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido p-toluenosulfónico y ácido tartárico. Sales básicas apropiadas, farmacéuticamente tolerables, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y de potasio), sales de metales alcalinotérreos (tales como sales de magnesio y de calcio), trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina.

Las sales con un anión no farmacéuticamente tolerable, tal como, por ejemplo, trifluoroacetato, pertenecen asimismo al marco de la invención como productos intermedios útiles para la preparación o la purificación de sales farmacéuticamente tolerables y/o para la utilización en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo, in vitro.

Los compuestos según la invención se pueden presentar también en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos según la invención pertenecen al marco de la invención y son otro aspecto de la invención.

A continuación, todas las referencias a "compuestos conformes a la fórmula (I)" se refieren a compuestos de la fórmula I tal como se describieron anteriormente, así como a sus sales y solvatos, tal como fueron aquí descritas.

Utilización

Esta invención se refiere, además, a la utilización de compuestos de la fórmula I y de sus composiciones farmacéuticas como ligandos del receptor de PPAR. Los ligandos del receptor de PPAR conforme a la invención son apropiados como moduladores de los receptores de la actividad del PPAR. Receptores activados de proliferatores de peroxisomas (PPAR) son factores de transcripción activables por ligandos, los cuales pertenecen a la clase de los receptores de hormonas del núcleo. Existen tres isoformas del PPAR, PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta, los cuales son codificados por distintos genes (Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): estructura, mecanismos de activación y diversas funciones: Motojima K, Cell Struct Funct. 1993 Oct; 18 (5):...

1. Compuestos de la fórmula I

en la que significan:

R H, CF₃;

R1 H, CF₃, alquilo(C1-C6), fenilo, fenoxi;

R2 H, alquilo(C1-C4), O-alquilo(C1-C4), CF₃; o

R1 y R2 junto con el anillo fenilo, un naftilo condensado;

R3 alquilo(C1-C6);

R4 alquilo(C1-C6), bencilo;

R5 H, alquilo(C1-C6);

estando excluidos los siguientes compuestos:

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilbutírico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-bifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-naftil-oxazol-4-ilmetoximetil)-clclohexilmetoxly]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-metoxifenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-metil-2-(4-isopropilfenil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-isopropil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(2-naftil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-p-tolil-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

ácido 2-[cis-3-(5-etil-2-(3-trifluorometil)-oxazol-4-ilmetoximetil)-ciclohexilmetoxi]-2-metilpropiónico,

así como sus sales farmacéuticamente tolerables y solvatos.

2. Compuestos de la fórmula I conforme a la reivindicación 1, en los cuales

R es H;

R1 es H, metilo, butilo, fenilo, fenoxi o CF₃;

R2 es H, metilo, metoxi o CF₃;

R1 y R2, junto con el anillo fenilo, es un naftilo condensado;

R3 es etilo o propilo;

R4 es metilo; y

R5 es H.

3. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2.

4. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios principios activos que tienen efectos favorables sobre trastornos metabólicos o enfermedades asociadas con ellos.

5. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios antidiabéticos.

6. Medicamento que contiene uno o varios de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 y uno o varios moduladores de lípidos.

7. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa.

8. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones en las que juega un papel la resistencia a la insulina.

9. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de diabetes melitus y de las complicaciones asociadas a ella.

10. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de dislipidemias y de sus consecuencias.

11. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de estados asociados con el síndrome metabólico.

12. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación de al menos otro principio activo para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones metabólicas de los ácidos grasos y alteraciones de la utilización de la glucosa.

13. Utilización de los compuestos de la fórmula I conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2 en combinación de al menos otro principio activo para la preparación de un compuesto para el tratamiento y/o la prevención de alteraciones, en las cuales juega un papel la resistencia a la insulina.

14. Procedimiento para la preparación de un medicamento que contiene uno o varios de los compuestos conforme a una o varias de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque el principio activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para su administración.