DERIVADOS DE SULFONAMIDAS.

Un compuesto de fórmula I

Derivados de sulfonamidas.

La presente invención se relaciona con derivados novedosos de sulfonamidas, con procesos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La WO 00/75107 se relaciona con derivados de sulfonilaminas que son antagonistas del receptor bradiquinina. La US-6,015,812 se relaciona con derivados del amino ácido N-(arilsulfonilo) que tienen afinidad por el receptor bradiquinina.

Más particularmente la presente invención provee en un primer aspecto, un compuesto de fórmula I

donde

Debido al(los) átomo(s) de carbono asimétricos presentes en los compuestos de fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en forma ópticamente activa o en forma de mezclas de isómeros ópticos, por ejemplo, en forma de mezclas racémicas. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas incluyendo las mezclas racémicas son parte de la presente invención.

C₁-C₄alquilo, C₅-C₁₀arilo o heteroC₅-C₁₀arilo, cuando uno o más sustituyentes son sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, C(O)OH, halógeno, C₁-C₄alquilo, C₁-C₆alcoxi, bencilo, piridinil o pirimidinil. Por ejemplo C₁-C₄alquilo puede ser sustituido por OH, C(O)OH, C₁-C₄alcoxi, C₁-C₄alquilo, bencilo, piridinil o pirimidinil; fenilo puede ser sustituido por uno o más halógenos, C₁-C₄alquilo o C₁-C₆alcoxi; bencilo puede ser sustituido por uno o más halógenos o C₁-C₆alcoxi.

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o sales obtenibles cuando éstas comprenden un grupo carboxilo, por ejemplo con una base, por ejemplo sales alcalinas tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituidas o no sustituidas. Sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables apropiadas para uso farmacéutico de acuerdo con la invención incluyen en particular la sal clorhídrica o sal de sodio.

En la fórmula I los siguientes significados se prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier combinación o subcombinacion:

Un grupo preferido son compuestos donde R¹ es indan-5-ilo; R² es Cl; R³ es Cl o Br, R⁴ es hidrógeno; R⁵ es hidrógeno; R⁶ es C(O)OH o C(O)NH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde n es cero o 1, R⁷ es C(O)OH o CH₂C(O)OH; y R⁸ es fenilo, bencilo, 4,5-dimetoxifenil, 2-clorobencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, CH₂-bencilo o CH₂-pirimidin-3-ilo; y m es 2.

Adicionalmente a lo anterior, la presente invención también provee un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I y sus sales, que comprende

(a) para la producción de un compuesto de fórmula I donde R⁶ es C(O)OH, desproteger un compuesto de fórmula II

donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y m son como se definió arriba y R⁹ es C₁-C₄alquilo; o

(b) para la producción de un compuesto de fórmula I donde, R⁶ es C(O)NH₂ o ZNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde Z es -C(O)- y n, R⁷ y R⁸ son como se define arriba, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R⁶ es C(O)OH con NH₃ o un compuesto de fórmula III

(III)HNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸

donde n, R⁷, y R⁸ son como se define arriba,

y opcionalmente posteriormente formando derivados del compuesto resultante; o

(c) para la producción de un compuesto de fórmula I donde, R⁶ es CH₂OH; tetrazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-5-ilo y 1,2,3-triazol-5-ilo o ZNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde Z es -CH₂- y n, R⁷ y R⁸ son como se define arriba, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

donde R¹, R², R³, R⁴ y m son como se define arriba,

con un compuesto de fórmula V

donde R⁵ es como se define arriba, R⁶ es CH₂OH, tetrazol-5-ilo; 1,2,4-triazol-5-ilo y 1,2,3-triazol-5-ilo o ZNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde Z es -CH₂- y n, R⁷ y R⁸ son como se define...

1. Un compuesto de fórmula I

donde

en forma libre o en forma de una sal.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R¹ es indan-5-il, R² es Cl, R³ es Br, R⁴ es H, R⁵ es H, y R⁸ es C(O)OH, en forma libre ácida o en forma de una sal.

3. Un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, que comprende

a) para la producción de un compuesto de fórmula I donde R⁶ es C(O)OH, desprotegiendo un compuesto de fórmula II

donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵ y m son como se define en la reivindicación 1 y R⁹ es C₁-C₄alquilo; o

(b) para la producción de un compuesto de fórmula I donde, R⁶ es C(O)NH₂ o ZNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde Z es -C(O)- y n, R⁷ y R⁸ son como se definió en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula I donde R⁶ es C(O)OH con NH₃ o un compuesto de fórmula III

(III)HNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸

donde n, R⁷, y R⁸ son como se define en la reivindicación 1; y opcionalmente posteriormente formando derivados del compuesto resultante; o

(c) para la producción de un compuesto de fórmula I donde, R⁶ es CH₂OH; tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il y 1,2,3-triazol-5-il o ZNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde Z es -CH₂- y n, R⁷ y R⁸ son como se define en la reivindicación 1, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV

donde R¹, R², R³, R⁴ y m son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula V

donde R⁵ es como se define en la reivindicación 1, R⁶ es CH₂OH, tetrazol-5-il; 1,2,4-triazol-5-il y 1,2,3-triazol-5-il o ZNH(CH₂)_nCHR⁷R⁸ donde Z es -CH₂- y n, R⁸ y R⁹ son como se define en la reivindicación 1 y Hal es halógeno;

y recuperando el compuesto obtenido de fórmula I en forma libre o en forma de una sal.

4. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para uso como un farmacéutico.

5. Uso de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición en la cual la activación de un receptor de bradiquinina B₁ participa o es implicado.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y un vehículo.

7. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable para tratar o prevenir una enfermedad o condición en la cual la activación de un receptor de bradiquinina B₁ participa o está implicado.

8. Un compuesto de fórmula II

donde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, y m son como se define en la reivindicación 1 y R⁹ es C₁-C₄alquilo.

9. Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y una segunda sustancia farmacológica.