DERIVADOS DE QUINAZOLINONA Y SU USO PARA LA PREPARACION DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE TIENEN EFECTO INHIBIDOR DE LA ENZIMA PARP.
Compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/HU2004/000044.
Solicitante: PECSI TUDOMANYEGYETEM.
Nacionalidad solicitante: Hungría.
Dirección: SZANTO KOVACS JANOS U. 1/B,7633 PECS.
Inventor/es: PECSI TUDOMANYEGYETEM.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D239/95 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con heteroátomos unidos directamente en las posiciones 2 y 4.
- C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/517 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D239/95 C07D 239/00 […] › con heteroátomos unidos directamente en las posiciones 2 y 4.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación antigua:
- A61K31/517 A61K 31/00 […] › condensadas en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. quinazolina, perimidina.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D239/95 C07D 239/00 […] › con heteroátomos unidos directamente en las posiciones 2 y 4.
- C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D401/12 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Derivados de quinazolinona y su uso para la preparación de composiciones farmacéuticas que tienen efecto inhibidor de la enzima PARP.
El objeto de la presente invención son derivados de quinazolinona de fórmula general (I), que inhiben una enzima de reparación del ADN, la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP), permitiendo usarlos para la preparación de composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar enfermedades en las que la inhibición de PARP produce un efecto beneficioso.
La enzima PARP que aparece en el núcleo eucariota es una proteína de unión a ADN que tiene un papel serio en el mecanismo de reparación genómica.1,2 La enzima PARP se activa directamente por agentes genotóxicos (agentes alquilantes, radicales de oxígeno reactivo, radiación ionizante) o indirectamente por la rotura de la cadena de ADN que se produce después de la escisión enzimática de una base de ADN emparejada erróneamente. La PARP cataliza la transformación bioquímica del dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD) en poli(ADP-ribosa) y nicotinamida, por lo tanto, el último es uno de los agentes inhibidores de retroalimentación débiles de la enzima. Aunque la PARP desempeña un papel importante en la reparación genómica, su activación significativa implica una ADP-ribosilación considerable y la reducción de los depósitos de NAD, conduciendo a la disminución del nivel de ATP debido a la resíntesis de NAD y, por último, en ausencia de ATP y NAD, causa insuficiencia en la función mitocondrial y, en última instancia, muerte celular.
Las fórmulas estructurales de los primeros inhibidores de PARP mostraban homología con análogos de nicotinamida y benzamida.3 Investigaciones recientes se dirigían la síntesis de inhibidores de PARP más selectivos y más eficaces adaptados a la estructura cristalina del dominio catalítico de PARP, conduciendo el descubrimiento de amidas policíclicas y lactámicos.4,5 En la actualidad, el compuesto más eficaz es la 8-hidroxi-2-metil-quinazolina-4(3H)-ona [NU-1025, véase la formula (A), CI50 = 400 nM].6,7 Posteriormente, se prepararon nuevos inhibidores tricíclicos partiendo de este compuesto.
Los presentes inventores han sintetizado ya un derivado de 4-quinazolinona antiarrítmico prometedor denominado H-2641, véase la fórmula (B)8. Después de esto, su actividad inhibidora de PARP podía estudiarse y compararse con la misma de compuestos de quinazolinona básicos de fórmulas (1)-(3). Se observa que, de acuerdo con observaciones anteriores, la sustitución en la posición 3 del anillo de quinazolinona aumentaba el valor de CI50 de los compuestos, de modo que las investigaciones adicionales en esta dirección no parecían ser prometedoras.6
Se desvelan compuestos que tienen una estructura similar a la misma de los compuestos de la presente invención en los documentos siguientes: WO 02/094790, WO 02/48117, Manabu Hori y col. "Nootropic agents, 4-Alkoxy-2-(1-piperazinyl)quinazoline derivatives", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Pharmaceutical Society of Japan, Tokio, JP, Vol. 39, Nº 2, Febrero 1991 (1991-02), páginas 367-371. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe dicho compuesto que tiene una cadena lateral que contiene S.
Un resumen de Muraeva y col. ("Derivatives of 2-mercapto-4-quinazolone as compounds having potential antitubercular activity", Chemical Abstract Service, Columbus Ohio, Estados Unidos; XP002291368, recuperado de STN, Nº de Acceso de la Base de Datos: 1969:96748) desvela dicho derivado de 4(3H)-quinazolinona y sal monoclorhidrato del mismo que contiene una cadena lateral [2-(dietilamino)etil]tio en posición 2 (RN21874-03-3 y 21873-84-7, respectivamente). Se declara que estos compuestos tienen actividad antituberculosa.
La elaboración de la presente invención se dirigía a la preparación de nuevos compuestos que contienen el anillo de quinazolina-4(3H) básica que lleva dichas cadenas laterales en las posiciones 2 ó 3, que tienen un efecto ventajoso sobre las propiedades farmacológicas de la molécula principalmente por aumento de su efecto frente al estrés oxidativo, debido a la capacidad de inmovilización de radicales libres de las cadenas laterales.
La eficacia frente el estrés oxidativo puede ser una característica ventajosa de los inhibidores de PARP, porque de este modo pueden proporcionar una protección aumentada frente a la destrucción celular causada por fármacos antivirales11 y antitumorales. La aplicación terapéutica de compuestos antivirales y antitumorales conduce inevitablemente a la liberación de los radicales libres de oxígeno reactivo. La captura en estado naciente de estos radicales puede moderar los efectos secundarios de estos fármacos más de lo que podrían hacerlo los inhibidores de PARP usados actualmente.
La presente invención proporciona los compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
en la que
R1 representa hidrógeno;
R2 representa
con la condición de que en la fórmula general (c) k sea 1 ó 3 cuando R3 y R4 representan etilo.
El compuesto excluido por la condición se desvela en Murav'eva, K. M. y col.: Derivatives of 2-mercapto-4-kinazolone as compounds having potential antitubercular activity, Database Chemabs, Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, Estados Unidos, XP002291368 (recuperado del Nº de acceso de la base de datos STN 1969:96748) como un compuesto que tiene actividad antituberculosa.
Los grupos ventajosos de compuestos se determinan en las subreivindicaciones adjuntas.
Los siguientes compuestos parecen ser extremadamente ventajosos: (15), (17a), (17b), (17c) y (17d) [a los compuestos se les pueden asignar estos códigos en los ejemplos y en los esquemas de reacción A')-D')].
Los compuestos (17a) y (17d) demostraron ser los más ventajosos.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, cuando los significados de los grupos Ra-Rd son diferentes. La presente invención implica también de forma implícita todas las formas de isómeros potenciales.
La presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables - los significados de los símbolos aplicados en la fórmula se han dado anteriormente -, en la que
a) en caso de la síntesis de compuestos de fórmula general (I) en la que R2 representa un grupo de fórmula general (b), un compuesto de fórmula (IIbt) se hace reaccionar con un compuesto de general formula (IIIab) - los significados de los símbolos aplicados en la fórmula (IIIab) se han dado anteriormente, y X es un grupo saliente, preferentemente un átomo de halógeno -,
b) en caso de la síntesis...
Reivindicaciones:
1. Compuestos de fórmula general (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables
en la que
R1 representa hidrógeno;
R2 representa
con la condición de que en la fórmula general (c) k sea diferente de 2 cuando R3 y R4 representan etilo.
2. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo de fórmula general (b), en la que k = 1, n = 0 ó 1, Ra, Rb, Rc y Rd representan un grupo alquilo C1-3, preferentemente un grupo metilo, y la línea discontinua representa un enlace de valencia.
3. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo de fórmula general (b), en la que k = 1, n = 1, Q = hidrógeno, Ra, Rb, Rc y Rd representan un grupo alquilo C1-3, preferentemente un grupo metilo, y la línea discontinua representa un enlace de valencia.
4. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo de fórmula general (c), en la que k = 2 ó 3, R3 y R4 representan un grupo metilo.
5. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo de fórmula general (c), en la que k = 2 ó 3, R3 y R4 juntos representan un grupo de fórmula general (e), en la que p = 1 y R'a, R'b, R'c y R'd representan un átomo de hidrógeno.
6. Los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo de fórmula general (c), en la que k = 2 ó 3, R3 y R4 juntos representan un grupo de fórmula general (e), en la que p = 1 y R'a, R'b, R'c y R'd representan un grupo alquilo C1-3, preferentemente un grupo metilo.
7. Un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
- en la que
R1 representa hidrógeno;
R2 representa
y en caso de la síntesis de compuestos que contienen hidrógeno en la posición del grupo Q, el compuesto de fórmula general (I) que contiene un grupo oxilo (O) en la posición del grupo Q obtenido por cualquiera de los procedimientos dados anteriormente se reduce, y si es necesario, el compuesto obtenido por cualquiera de los procedimientos dados anteriormente se transforma en una sal farmacéuticamente aceptable, o el compuesto obtenido en forma de sal se transforma en otra sal, o el compuesto libre se libera de su forma de sal.
8. Una composición farmacéutica que contiene uno o más compuestos de las reivindicaciones 1 a 6 como principios activos junto con ingredientes auxiliares farmacéuticamente aceptables.
9. Uso de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de una composición farmacéutica que tiene efecto inhibidor de PARP
en la que
R1 representa hidrógeno;
R2 representa
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el principio activo se usa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedades seleccionadas entre el siguiente grupo: septicemia/choque séptico, síndrome de insuficiencia multiorgánica, insuficiencia renal, insuficiencia hepática, enfermedades neurodegenerativas e inflamatorias y enfermedades relacionadas con isquemia y reperfusión.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el principio activo se usa para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de enfermedades seleccionadas entre el siguiente grupo: infarto, diabetes, resistencia a la insulina, síndrome X metabólico, artritis reumatoide y formación de tumores en inflamaciones crónicas.
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