DERIVADOS DE PIRROLIDINA QUE TIENE ACTIVIDAD EN EL TRANSPORTADOR GLYT1.
Succinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos
Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07056106EP.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE BERKELEY AVENUE,GREENFORD MIDDLESEX UB6 0NN.
Inventor/es: ANDERTON,CLARE,LOUISE, CLAPHAM,DAVID, KEEL,TREVOR,RAYMOND, KINDON,LEANDA,JANE.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 30 de Septiembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D207/06 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con radicales, que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
Clasificación PCT:
- A61K31/401 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Prolina; Sus derivados, p. ej. captopril.
- A61P25/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- C07D207/06 C07D 207/00 […] › con radicales, que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Derivados de pirrolidina que tiene actividad en el transportador GLyT1.
La presente invención se refiere a nuevas sales de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y sus solvatos, formulaciones farmacéuticas, procesos para su preparación y su uso en medicina.
La clonación molecular reveló la existencia en cerebros de mamíferos de dos clases de transportadores de glicina, denominados GlyT1 y GlyT2. Se halló GlyT1 predominantemente en el cerebro anterior y su distribución corresponde a la de las vías glutamatérgicas y los receptores de NMDA (Smith, et al., Neuron, 8, 1992: 927-935). También reveló la clonación molecular la existencia de tres variantes de GlyT1, denominadas GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c (Kim et al., Molecular Pharmacology, 45, 1994: 608-617), cada una de las cuales muestra una distribución única en los tejidos del cerebro y periféricos. Las variantes aparecen por división diferencial y uso de exones y difieren en sus regiones N-terminales. GlyT2, por el contrario, se halla predominantemente en el tronco del encéfalo y la médula espinal, y su distribución corresponde aproximadamente a la de los receptores de glicina sensibles a estricnina (Liu et al., J. Biological Chemistry, 268, 1993: 22802-22808. Jursky y Nelson, J. Neurochemistry, 64, 1995: 1026-1033). Otra característica distintiva del transporte de glicina mediado por GlyT2 consiste en que no está inhibida por sarcosina como es el caso del transporte de glicina mediado por GlyT1. Estos datos son consistentes con el punto de vista de que, al regular los niveles sinápticos de glicina, GlyT1 y GlyT2 influyen selectivamente la actividad de los receptores de NMDA y los receptores de glicina sensibles a estricnina, respectivamente.
Los receptores de NMDA están implicados de forma crítica en la memoria y el aprendizaje (Rison y Staunton, Neurosci. Biobehav. Rev., 19 533-552 (1995); Danysz et al, Behavioral Pharmacol., 6 455-474 (1995)); y, por otro lado, la función disminuida de la neurotransmisión mediada por NMDA parece subyacer o contribuir a los síntomas de esquizofrenia (Olney y Farber, Archives General Psychiatry, 52, 998-1007 (1996). De esta manera, los agentes que inhiben GlyT1 y incrementan así la activación de la glicina de los receptores de NMDA se pueden usar como nuevos antipsicóticos y agentes antidemencia, y para tratar otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como trastornos de déficit de atención y síndromes cerebrales orgánicos. Por el contrario, la hiperactivación de los receptores de NMDA fue implicada en un sinnúmero de estados patológicos, en particular la muerte neuronal asociada con accidente cerebrovascular y posiblemente enfermedades neurodegenerativas, tales como mal de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia por sida, enfermedad de Huntington, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica u otras condiciones en las que se produce la muerte celular neuronal, tales como accidente cerebrovascular o trauma cerebral. Coyle & Puttfarcken, Science, 262, 689-695 (1993); Lipton y Rosenberg, New Engl. J. of Medicine, 330, 613-622 (1993); Choi, Neuron, 1, 623-634 (1988). De esta manera, los agentes farmacológicos que aumentan la actividad de GlyT1 darán como resultado una reducida activación de glicina de receptores de NMDA cuya actividad puede ser usada para tratar estos estados y estados patológicos relacionados. De manera similar, los fármacos que bloquean directamente el sitio de glicina de los receptores de NMDA se pueden usar para tratar estos estados y estados patológicos relaciones.
Se revelan 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y su sal de hidrocloruro en el documento WO 2006067423 como inhibidores del transporte de glicina y de utilidad en la preparación de medicamentos para tratar trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, en particular psicosis, demencia o trastorno de déficit de atención.
La estructura de la 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida se indica a continuación:
El compuesto se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar ácido 2,4-ditrifluorometil-6-metoxi-benzoico y [2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]amina en un disolvente apropiado como DMF. Como 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida es una molécula quiral, la forma (+) y (-) se pueden preparar por síntesis estereospecífica y/o por resolución del producto final o cualquier intermediario.
Para usar en medicina, hay una necesidad de que el compuesto se prepare en una forma apropiada para aislarlo fácilmente en producción en gran escala y formularlo en un producto aceptable para administrar a pacientes. Es difícil predecir las características físicas de cualquier sal particular de un compuesto y pequeñas diferencias en propiedades físicas pueden significar grandes ahorros en la producción y la formulación de un producto farmacéutico que contiene el compuesto.
La presente invención proporciona succinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida, que se pueden usar como alternativas de una base libre y la sal de hidrocloruro de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida para administración terapéutica o como un intermediario en la preparación de otras sales.
La cristalinidad, las propiedades térmicas, estabilidad y la higroscopía de succinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida y napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida están en niveles aceptables para uso comercial.
En consecuencia, la presente invención proporciona succinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
La presente invención también proporciona napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
Se debe destacar que "napadisilato" es indistinto con "napadisilato" y "naftalendisulfonato". De manera similar, la expresión "ácido napadisílico" es indistinta con "ácido naftalendisulfónico".
Tal como se usa en la presente memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (en esta invención, succinato o napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida) y un disolvente. Estos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. En una realización, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético. En una realización, el disolvente usado es agua.
La 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida existe en dos formas estereoisoméricas, debido a la presencia de un carbono asimétrico, indicadas más abajo con un asterisco:
Los enantiómeros se pueden separar por cromatografía líquida de alto rendimiento u otros medios apropiados, o se pueden obtener por síntesis estereospecífica usando cualquier método apropiado conocido en el arte. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
En una realización, se proporciona un enantiómero ópticamente puro. La expresión "enantiómero ópticamente puro" significa que el compuesto contiene más de aprox. el 90% del isómero deseado en peso. En una realización, el compuesto contiene más de aprox. el 95% del isómero deseado en peso. En una realización, el compuesto contiene más de aprox. el 99% del isómero deseado en peso, dicho porcentaje en peso basado en el peso total del o de los isómeros del compuesto.
Reivindicaciones:
1. Succinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
2. Napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es monosuccinato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es monosuccinato de R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que es monosuccinato de S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
6. Un compuesto según la reivindicación 2 que es 1,5-napadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
7. Un compuesto según la reivindicación 2 que es 1,5-heminapadisilato de 2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
8. Un compuesto según la reivindicación 2, que es 1,5-heminapadisilato de R-(-)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
9. Un compuesto según la reivindicación 2, que es 1,5-heminapadisilato de S-(+)-2-(metiloxi)-N-[2-metil-1-fenil-2-(1-pirrolidinil)propil]-4,6-bis(trifluorometil)benzamida o uno de sus solvatos.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en forma cristalina.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene un difractograma de rayos X en polvo, donde dicho difractograma de rayos X en polvo comprende ángulos 2 theta en una o más posiciones seleccionadas del grupo que consiste en 10,6±0,1, 11,1±0,1 y 21,3±0,1 grados.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene un difractograma XRPD sustancialmente como el ilustrado en la Figura 1.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene un difractograma XRPD con señales sustancialmente como las expresadas en la tabla 1.
14. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene un difractograma XRPD sustancialmente como el ilustrado en la Figura 2.
15. Un compuesto según la reivindicación 2 que tiene un difractograma XRPD con señales sustancialmente como las expresadas en la tabla 2.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en terapia.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 para uso en el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para uso en el tratamiento de psicosis.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para uso en el tratamiento de esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por GlyT1.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en el que la psicosis es esquizofrenia, demencia o trastorno de déficit de atención.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 23 que también comprende uno o varios agentes terapéuticos, seleccionados de agentes antidepresivos (seleccionados de antagonistas de 5HT3, agonistas de serotonina, antagonistas de NK-1, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores selectivos de recaptación de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antidepresivos dopaminérgicos, antagonistas de H3, antagonistas de 5HT1A, antagonistas de 5HT1B, antagonistas de 5HT1D, agonistas de D1, agonistas de M1); agentes anticonvulsionantes; fármacos antipsicóticos atípicos y potenciadores cognitivos.
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