DERIVADOS DE PIRIDILO Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR MGLU5.

Un compuesto de fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la cual: Ar es fenilo o naftilo,

cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, acilo C1-C5, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C1-C5, alquil C1-C4-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C1-C3 mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH2, CONH CH3, CON(CH3)2, CO2H, CO2CH3, OCF3, CH2NHCOCH3, CH2NH2, CH2N(CH3)2, CH2CN, CH2OH, CH2NHSO2C H3, CH2N(CH3)(CH2)2CN, CH2N(CH3)CH(CH3)2, CH2NHCH(CH3)2, CH2NH(CH2)2CH3, CH2NHCO2R4, CH2NHC H2CH3, CH2NHCH3, NHCOC(CH3)2 o N(S(O)2CH3)2; R1 es hidrógeno, halo, R4, CN, C(NOH)R3, C(NO-R4)R3, (CH)2CO2R4, (CH2)nOR3, COR3, CF3, SR, S(O)R, S (O)2R4, COCH2CO2R3, NHSO2R4, NHCOR3, C(NOR3)NH2, CH2OCOR3, (CH2)nNH2, CON(CH3)2, (CH2)nNHCO2 R4, CO2R3, CONH2, CSNH2, C(NH)NHOR3,(CH2)nN(CH3)2 o CONHNHCOR3; R2 es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R4 es alquilo C1-C4; y n es 0, 1, 2, 3 ó 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de psicosis, apoplejía, dolor, enfermedad de Alzheimer, cognición impedida, dependencia de fármacos, ansiedad o depresión en un paciente

Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mGlu5.

La presente invención se dirige a derivados de piridilo como antagonistas del receptor mGlu5. Como tales, los compuestos pueden ser útiles para el tratamiento o prevención de trastornos remediados por el antagonismo del receptor mGlu5.

Antecedentes de la invención

En el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos, la transmisión de impulsos nerviosos está controlada por la interacción entre un neurotransmisor que es liberado por una neurona aferente y un receptor superficial en la neurona receptora que provoca la excitación de la neurona receptora. El L-glutamato, que es el neurotransmisor más abundante en el CNS, media en la trayectoria excitadora principal en mamíferos y es denominado un aminoácido excitador (EAA). Los receptores que responden al glutamato se denominan receptores de aminoácidos excitadores. Los aminoácidos excitadores son de gran importancia fisiológica, desempeñando funciones en una diversidad de procedimientos fisiológicos como la plasticidad sináptica, control motor, respiración, regulación cardiovascular y percepción sensorial. Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente a la abertura de los canales de cationes en la membrana celular de las neuronas se denominan ionotrópicos. Este tipo de receptor ha sido subdividido en al menos tres subtipos que están definidos por las acciones despolarizantes de los agonistas selectivos ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA) y ácido kaínico (KA). El segundo tipo general de receptor es la proteína G o segundo receptor de aminoácidos excitadores metabotrópicos unidos a mensajeros.

Los receptores de glutamatos metabotrópicos (mGlu) pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y han sido divididos en tres grupos basados en homologías de secuencias de proteínas. Estudios de clonación molecular y expresión funcional en líneas celulares heterólogas han mostrado que los receptores mGlu del grupo I: mGlu1 y mGlu5 y sus isoformas escindidas, estimulan la activación de fosfolipasa C (PLC) y la movilización de calcio intracelular, mientras que los receptores mGlu del grupo II (mGlu2 y mGlu3) y III (mGlu4, 6, 7 y 8) modulan negativamente la adenil-ciclasa. La estimulación de receptores mGlu5 (y mGlu1) favorece un aumento de la excitación neuronal y una transmisión sináptica rápida a través de la potenciación de respuestas mediadas por receptores NMDA y AMPA, la inducción de la despolarización de Ca²⁺ mediante la inhibición de diversos canales de K⁺, la activación de corrientes internas catiónicas no selectivas dependientes e independientes de Ca²⁺, el aumento de la liberación de glutamato presináptico y el aumento del intercambio de Na⁺/Ca²⁺. Además de la activación de PLC, la señalización de receptores de mGlu del grupo I se ha mostrado también que implica la activación de otras enzimas intracelulares que incluyen fosfolipasa D, adenilato ciclasa, tirosina quinasa y MAP quinasas. Estudios in situ han mostrado que las variantes de escisión de receptores mGlu5 (receptores mGlu5a, b, c y d) están localizadas peri- o extra-sinápticamente en la membrana post-sináptica y son expresadas en sitios neuroanatómicos clave del cerebro y la médula espinal asociados con disfunciones psiquiátricas y neurológicas.

El documento EP 0.436.398 B1 desvela acetilenos disustituidos con un grupo heteroaromático y un grupo fenilo sustituido que tiene actividad de tipo retinoide.

El documento WO 01/16121 desvela compuestos heterocíclicos y métodos para su uso.

La publicación de patente de EE.UU. nº 2003/0225070 A1 desvela derivados de feniletinilo y estirilo de imidazol y heterociclos de anillos condensados.

El documento WO 01/72709 A1 desvela derivados de naftaleno y su uso farmacéutico.

El 5-feniletinil-nicotinonitrilo está disponible en el comercio en la empresa Maybridge Chemical Co., Ltd.

El documento WO 01/72291 se dirige al uso de compuestos que inhiben receptores de glutamatos metabotrópicos, para ser usados en el tratamiento de trastornos del movimiento. El documento WO 2004/067002, que tiene fecha de publicación de 12 de agosto de 2004 y fecha de prioridad de 30 de enero de 2003, se dirige a antagonistas mGlu5 selectivos para el tratamiento de la disfunción neuromuscular del tracto urinario inferior.

Los compuestos de la presente invención son útiles como antagonistas del receptor mGlu5 y pueden tener ciertas ventajas sobre otros antagonistas del receptor mGlu5 como una potencia aumentada, selectividad de mGlu5 aumentada frente a otras dianas de receptores y transportadores del CNS; evitación de actividades no deseables, incluida la formación e inhibición de metabolitos reactivos del isozima CYP1A2 de citocromo p450; ocupación superior de receptores mGlu5; o superior eficacia en modelos de roedores de ansiedad o depresión. (Los modelos de animales para la ansiedad incluyen, por ejemplo, el modelo de respuesta emocional condicional, Neuropharmacology, 13(1): 1-9 (1974); J. Pharmacol. Exp. Ther., 254(2):420-426 (1990); Neurochem. Res., 17(5): 497-507 (1992) o el modelo de hipertermia inducida por estrés, Eur. J. Pharmacol., 294(1):125-135, Eur. J. Pharmacol., 435(2-3): 161-170, Euro. J. Pharmacol., 463(1-3): 117-132).

Los compuestos de la presente invención se ha encontrado ahora que actúan como antagonistas del receptor mGlu5.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula 1:

en la cual:

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, acilo C₁-C₅, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C₁-C₅, alquil C₁-C₄-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C₁-C₃ mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂, CO₂H, CO₂CH₃, OCF₃, CH₂NHCOCH₃, CH₂NH₂, CH₂N(CH₃)₂, CH₂CN, CH₂OH, CH₂NHSO₂CH₃, CH₂N(CH₃)(CH₂)₂CN, CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂, CH₂NHCH(CH₃)₂, CH₂NH(CH₂)₂CH₃, CH₂NHCO₂R⁴, CH₂NHCH₂ CH₃, CH₂NHCH₃, NHCOC(CH₃)₂ o N(S(O)₂CH₃)₂;

R¹ es hidrógeno, halo, R⁴, CN, C(NOH)R³, C(NO-R⁴)R³, (CH)₂CO₂R⁴, (CH₂)_nOR³, COR³, CF₃, SR⁴, S(O)R⁴, S (O)₂R⁴, COCH₂CO₂R³, NHSO₂R⁴, NHCOR³, C(NOR³)NH₂, CH₂OCOR³, (CH₂)_nNH₂, CON(CH₃)₂, (CH₂)_nNHCO₂ R⁴, CO₂R³, CONH₂, CSNH₂, C(NH)NHOR³,(CH₂)_nN(CH₃)₂ o CONHNHCOR³;

R² es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;

R³ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄;

R⁴ es alquilo C₁-C₄; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de un trastorno remediado por el antagonismo de receptores mGlu5 en un paciente.

La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula 1, en la cual

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, acilo C₁-C₅, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C₁-C₅,...

1. Un compuesto de fórmula 1:

en la cual:

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, acilo C₁-C₅, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C₁-C₅, alquil C₁-C₄-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C₁-C₃ mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH₂, CONH CH₃, CON(CH₃)₂, CO₂H, CO₂CH₃, OCF₃, CH₂NHCOCH₃, CH₂NH₂, CH₂N(CH₃)₂, CH₂CN, CH₂OH, CH₂NHSO₂C H₃, CH₂N(CH₃)(CH₂)₂CN, CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂, CH₂NHCH(CH₃)₂, CH₂NH(CH₂)₂CH₃, CH₂NHCO₂R⁴, CH₂NHC H₂CH₃, CH₂NHCH₃, NHCOC(CH₃)₂ o N(S(O)₂CH₃)₂;

R¹ es hidrógeno, halo, R⁴, CN, C(NOH)R³, C(NO-R⁴)R³, (CH)₂CO₂R⁴, (CH₂)_nOR³, COR³, CF₃, SR, S(O)R, S (O)₂R⁴, COCH₂CO₂R³, NHSO₂R⁴, NHCOR³, C(NOR³)NH₂, CH₂OCOR³, (CH₂)_nNH₂, CON(CH₃)₂, (CH₂)_nNHCO₂ R⁴, CO₂R³, CONH₂, CSNH₂, C(NH)NHOR³,(CH₂)_nN(CH₃)₂ o CONHNHCOR³;

R² es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;

R³ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄;

R⁴ es alquilo C₁-C₄; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo para ser usado en el tratamiento de psicosis, apoplejía, dolor, enfermedad de Alzheimer, cognición impedida, dependencia de fármacos, ansiedad o depresión en un paciente.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, acilo C₁-C₅, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C₁-C₅, alquil C₁-C₄-sulfonilamino o alquilo C₁-C₃ mono-, di- o tri-fluorado; y

R¹ es hidrógeno, halo, R⁴, CN, C(NOH)R³, C(NOR⁴)R³, (CH)₂CO₂-R⁴, OR³, COR³ o CF₃.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el trastorno es dolor o ansiedad.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el paciente es un ser humano.

5. Un compuesto de fórmula 1:

en la cual:

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, acilo C₁-C₅, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C₁-C₅, alquil C₁-C₄-sulfonilamino o sustituyentes alquilo C₁-C₃ mono-, di- o tri-fluorados que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂, CO₂H, CO₂CH₃, OCF₃, CH₂NHCOCH₃, CH₂NH₂, CH₂N(CH₃)₂, CH₂CN, CH₂OH, CH₂NHSO₂CH₃, CH₂N(CH₃)(CH₂)₂CN, CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂, CH₂NHCH(CH₃)₂, CH₂NH(CH₂)₂CH₃, CH₂NHCO₂R⁴, CH₂NHCH₂ CH₃, CH₂NHCH₃, NHCOC(CH₃)₂ o N(S(O)₂CH₃)₂;

R¹ es hidrógeno, halo, R, CN, C(NOH)R³, C(NO-R⁴)R³, (CH)₂CO₂R⁴, (CH₂)_nOR³, COR³, CF₃, SR⁴, S (O)R⁴, S(O)₂R⁴, COCH₂CO₂R³, NHSO₂R⁴, NHCOR³, C(NOR³)NH₂, CH₂OCOR³, (CH₂)_nNH₂, CON(CH₃)₂, (CH₂)_n NHCO₂R⁴, CO₂R³, CONH₂, CSNH₂, C(NH)NHOR³,(CH₂)_nN(CH₃)₂ o CONHNHCOR³;

R² es 1,2-etenodiilo o 1,2-etinodiilo;

R³ es hidrógeno o alquilo C₁-C₄;

R⁴ es alquilo C₁-C₄; y

n es 0, 1, 2, 3 ó 4;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o un N-óxido del mismo; con la condición de que el compuesto es distinto de 5-feniletinil-nicotinonitrilo; ácido 5-feniletinil-piridino-3-carboxílico;

un compuesto de fórmula 1 en la que Ar es fenilo sustituido con un grupo nitro, R² es 1,2-etenodiilo y R¹ es halo;

3-[(E)-2-(3-nitrofenil)vinil]piridina;

3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]piridina;

5-Feniletinil-piridina-3-carbaldehído;

3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-cloropiridina;

3-[(E)-2-(3-aminofenil)vinil]-5-bromopiridina;

3-[2-(4-Clorofenil)etinil]piridina;

5-Metoxi-2-[(piridin-3-il)etinil]anilina;

3-(3-Piridiletinil)benzonitrilo;

4-(3-Piridinetinil)benzonitrilo;

4-(3-piridil)etinil-bezoato de metilo;

3-Feniletinil-piridina;

2-Piridin-3-iletinilfenilamina;

1-(3-Piridin-3-iletinilfenil)-etanona;

3-(2-Clorofeniletinil)-piridina;

3-o-Toliletinilpiridina;

3-(4-terc-Butilfenietinil)-piridina;

3-p-Toliletinilpiridina;

5-(4-Etinilbenzonitrilo)nicotinonitrilo;

4-(5-Bromo-piridin-3-iletinil)benzaldehído;

3-terc-Butil-5-(3'-etinilpiridil)-2-hidroxibenzaldehído;

3-(4-Metoxi-feniletinil)piridina; o

4-Piridin-3-iletinil-benzaldehído.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que n es 0 ó 1.

7. El compuesto de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en el que Ar es fenilo sustituido con uno o más de halo, alquilo C₁-C₄, CN, alcoxi C₁-C₄, CF₃, NO₂, NH₂, OH, COCH₃, sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y pueden portar un sustituyente CONH₂, CONHCH₃, CON(CH₃)₂, CO₂H, CO₂CH₃, OCF₃, CH₂NHCOCH₃, CH₂NH₂, CH₂N(CH₃)₂, CH₂CN, CH₂OH, CH₂NHSO₂CH₃, CH₂N(CH₃)(CH₂)₂CN, CH₂N(CH₃)CH(CH₃)₂, CH₂NHCH(CH₃)₂, CH₂NH(CH₂)₂CH₃, CH₂NHCO₂C(CH₃)₃, CH₂NHCH₂CH₃, CH₂NHCH₃ o NHCOC(CH₃)₂.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que Ar es 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 3-nitrofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-aminofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-acetilfenilo, 5-cloro-2-metoxifenilo, 3-cloro-4-metoxifenilo, 3-hidroxi-4-fluorofenilo, 3-metoxi-4-fluorofenilo, 3-etoxi-4-fluorofenilo, 3-isopropoxi-4-fluorofenilo, 3-isopropilfenilo, 3-etilfenilo, 3-metil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, 3-amino-4-fluorofenilo, 3-trifluorometil-4-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-nitro-4-fluorofenilo, 3-aminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-N-metilaminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-N,N-dimetilaminocarbonil-4-fluorofenilo, 3-carboxi-4-fluorofenilo, 3-metoxicarbonil-4-fluorofenilo, 3-acetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-metisulfonilaminometil-4-fluorofenilo, 3-pivaloilaminometil-4-fluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-aminometil-4-fluorofenilo, 3-dimetilaminometil-4-fluorofenilo, 3-cianometil-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-hidroximetilfenilo, 3-{[(2-cianoetil)-metilamino]-metil}-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-[(isopropilmetilamino)-metil]fenilo, 4-fluoro-3-isopropilaminometilfenilo, 4-fluoro-3-propilaminometilfenilo, 3-etilaminometil-4-fluorofenilo, 4-fluoro-3-metilaminometilfenilo, 3-isobutirilamino-4-fluorofenilo o 3-aminofenilo.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que R¹ es hidrógeno, bromo, yodo, flúor, cloro, C(NOH)R³, C(NO-R⁴)R₃, metilo, CN, (CH)₂CO₂R⁴, (CH₂)_nOR³, COR³, CF₃, SR⁴, S(O)R⁴, S(O)₂R⁴, COCH₂CO₂R³, NHSO₂R³, NHCOR³, CH₂OC(O)R³, (CH₂)_nNH₂, CON(CH₃)₂, (CH₂)_nNHCO₂R⁴, CO₂R³, CONH₂, CSNH₂, C(NH)NHOR³, (CH₂)_nN(CH₃)₂ o CONHNHCOR³.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, en el que R³ es hidrógeno, metilo, etilo o terc-butilo.

11. El compuesto de la reivindicación 5, en el que

Ar es fenilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un alquilo C₁-C₄, alcoxi C₁-C₄, acilo C₁-C₅, halo, amino, nitro, ciano, hidroxi, acilamino C₁-C₅, alquil C₁-C₄-sulfonilamino o alquilo C₁-C₃ mono-, di- o tri-fluorado; y

R¹ es hidrógeno, halo, R⁴, CN, C(NOH)R³, C(NOR⁴)R³, (CH)₂CO₂-R⁴, OR³, COR³ o CF₃.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que R¹ es CN, yodo, cloro, metilo o COR³.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que R¹ es CN.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, en el que R² es 1,2-etinodiilo.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, en el que R³ es metilo.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 14, en el que R³ es hidrógeno.

17. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 16, en el que el Ar sustituido es fenilo sustituido.

18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 ó 9 a 16, en el que Ar es fenilo.

19. El compuesto de la reivindicación 5, que es 5-(4-fluorofeniletinil)-nicotinonitrilo, 5-(3-cianofeniletinil)-nicotinonitrilo o 5-(3,4-difluorofeniletinil)-nicotinonitrilo.

20. El compuesto de la reivindicación 5, que es 5-(3-clorofeniletinil)-nicotinonitrilo.

21. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 20 anteriores, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula 1, en el que R² es 1,2-etenodiilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (II)

con un compuesto de fórmula Ar-CHCH₂ en un acoplamiento de Heck:

(b) para un compuesto de fórmula 1, en la que R² es alquinilo, hacer reaccionar con un compuesto de fórmula III

en un acoplamiento de Sonogashira con un compuesto de fórmula Ar-I o Ar-Br en un disolvente adecuado;

posteriormente, para cualquiera de los procedimientos anteriores, cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula 1, es obtenido haciendo reaccionar la forma básica de este compuesto de fórmula 1 con un ácido que proporcione un contraión fisiológicamente aceptable o, para un compuesto que fórmula 1 que porta un resto ácido, haciendo reaccionar la forma ácida de este compuesto de fórmula 1 con una base que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable, o mediante cualquier otro procedimiento convencional; y el en que, salvo que se describa más específicamente, los valores de R¹, Ar y R² son como se definen en la reivindicación 5.

22. Una composición farmacéutica, que comprende, en asociación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, un compuesto de fórmula 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como se proporciona en una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 20 anteriores.

23. Un compuesto de fórmula 1 como se reivindica en la reivindicación 5, para ser usado en terapia.