ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GLUCAGON, PREPARACION Y USOS TERAPEUTICOS.
Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/060769.
Solicitante: ELI LILLY & COMPANY.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: LILLY CORPORATE CENTER,INDIANAPOLIS, INDIANA 46285.
Inventor/es: HIPSKIND, PHILIP, ARTHUR, ZHU, GUOXIN, CONNER,SCOTT,EUGENE, CHAPPELL,MARK,DONALD, LAMAR,JASON,ERIC.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 14 de Julio de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/166 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen el átomo de carbono de un grupo carboxiamida unido directamente al ciclo aromático, p. ej. procainamida, procarbacina, metoclopramida, labetalol.
- A61K31/4412 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07C235/42 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con átomos de carbono de grupos carboxamido unidos a átomos de carbono de ciclos aromáticos de seis miembros y átomos de oxígeno, unidos por enlaces sencillos, unidos a la misma estructura carbonada.
- C07D213/10 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › a partir de acetaldehído o de sus polímeros cíclicos.
Fragmento de la descripción:
Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.
La presente solicitud de patente reivindica prioridad para la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº: 60/737.979 presentada el 18 de noviembre del 2005.
La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón, a composiciones farmacéuticas de los mismos y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal. Los presentes compuestos muestran una elevada afinidad y unión selectiva por el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos sensibles a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón y simila- res.
El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, media la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón actúa principalmente estimulando determinadas células (entre ellas los hepatocitos son importantes) para liberar glucosa cuando descienden los niveles de glucosa en sangre. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula las células para captar y almacenar glucosa cada vez que se elevan los niveles de glucosa en sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células alfa de los islotes pancreáticos y la insulina se produce en las células beta de los islotes pancreáticos. El glucagón ejerce su acción uniéndose y activando a su receptor, que es un miembro de la rama Glucagón-Secretina de la familia de receptores acoplados a la proteína G de 7 dominios transmembrana. El receptor funciona activando el sistema del segundo mensajero de la adenilil ciclasa, dando como resultado un aumento de los niveles del AMPc. El receptor de glucagón, o las variantes del receptor de origen natural, pueden poseer actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y puede clasificarse como diabetes de tipo 1, la forma dependiente de insulina, o diabetes de tipo 2, que no es de carácter dependiente de insulina. Los sujetos con diabetes de tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2, los niveles de glucagón elevados absolutos o relativos han demostrado contribuir al estado de hiperglucemia. Tanto en animales de control sanos como en modelos animales de diabetes de tipo 1 y de tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos se ha traducido en la reducción del nivel glucémico. Ratones con una deleción homocigótica del receptor de glucagón muestran tolerancia a glucosa aumentada. Además, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la supresión del glucagón o una acción que antagonice el glucagón podría ser un complemento útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón puede suprimirse proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir, sustancias que inhiben o impiden las respuestas constitutivas inducidas por glucagón o mediadas por el receptor de glucagón.
Varias publicaciones desvelan péptidos que se dice que actúan como antagonistas de glucagón. Los antagonistas peptídicos de las hormonas peptídicas a menudo son potentes; sin embargo, se sabe generalmente que no están disponibles por vía oral debido a la degradación por enzimas fisiológicas y a la mala distribución in vivo. Por lo tanto, generalmente se prefieren antagonistas no peptídicos de hormonas peptídicas disponibles por vía oral.
En los últimos años, han aparecido varias publicaciones que se refieren a agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, cada uno de los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2004/056763 y Kurukulasuriya y col., "Biaryl amide glucagon receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters vol. 14, Nº 9, páginas 2047-2050, 2004, desvela compuestos no peptídicos que supuestamente tienen actividad antagonista del receptor de glucagón. A pesar de los diversos tratamientos para enfermedades que involucran al glucagón, las terapias actuales adolecen de una o más insuficiencias, que incluyen la escasa o incompleta eficacia, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para determinadas poblaciones de pacientes. Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de un tratamiento mejorado usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona dicha contribución a la técnica basándose en el hallazgo de una nueva clase de compuestos que tiene una elevada afinidad, actividad inhibitoria selectiva y potente en el receptor de glucagón. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y en sus actividades.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:
![](/img/2010/10-descripcion/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.1.png)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se indican en el presente documento) o nitrógeno;
R1 y R2 son independientemente
R3 es
R4 y R5 son independientemente
R6 es
![](/img/2010/10-descripcion/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.2.png)
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente
R9 es independientemente
R10 es, cada vez que está presente, independientemente
R11 es independientemente
Reivindicaciones:
1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.1.png)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se han indicado) o nitrógeno;
R1 y R2 son independientemente
R3 es
R4 y R5 son independientemente
-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R6 es
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.2.png)
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente
R10 es, cada vez que esté presente, independientemente
y
R11 es independientemente
o R11 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
2. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 en el que
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales como se ha indicado) o nitrógeno;
R1 y R2 son
R3 es
-cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C6) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);
R4 y R5 son independientemente
R6 es
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.3.png)
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente
R9 es independientemente
R11 es independientemente
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
3. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 en el que
R1 y R2 son
R3 es
R4 y R5 son independientemente
R6 es
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.4.png)
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son independientemente
R9 es independientemente
y
R11 es independientemente
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos (en el que opcionalmente el anillo cicloalquilo que tiene cinco carbonos puede contener un doble enlace).
4. Un compuesto o una sal de la reivindicación 1 en la que
T es independientemente carbono (sustituido con hidrógeno o con los sustituyentes opcionales que se han indicado);
R1 y R2 son
R6 es
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.5.png)
en la que la marca de zig-zag muestra el punto de unión a la molécula parenteral;
R7 y R8 son
5. Un compuesto o sal de la reivindicación 1 en el que
R1 y R2 son independientemente hidrógeno o halógeno; R3 es metilo, etilo, propilo, 2-propenilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, 3,3-dimetilbutilo, 2-metilpropilo, 3-metil-butilo, terc-butilo, 4-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-trifluoropropilo, 4-trifluorobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; R4 y R5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, terc-butilo, ciclohexilo, pentilo, isopropoxi, cloro, flúor, bromo, hidroxi, trifluorometilo, -CN, metoxi, hidroximetilo, 4-metilpentiloxi o pentiloxi;
R7 y R8 son independientemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, pentilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, acetilo, 2-metilpropilo, metoxi, ciclohexilo o trifluorometoxi;
R9 es hidrógeno, bromo, flúor, metilo, terc-butilo, trifluorometilo o isopropilo; y R11 es
o R11 y R3 junto con el carbono al que están unidos forman ciclopentilo o ciclopent-3-enilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por las formulas X1 a X22;
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.6.png)
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.7.png)
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.8.png)
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.9.png)
![](/img/2010/10-reivindicaciones/antagonistas-receptor-glucagon-preparacion-usos-terapeuticos.2.10.png)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo constituido por:
Ácido 3-{4-[1-alil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-alil-1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-but-3-enil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[2-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloxi)-1,1-dimetil-etil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-1-etil-propil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopent-3-enil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-ciclopentil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-propil-1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-bifenil-4-iloximetil)-5,5,5-trifluoro-pentil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-heptil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-3-metil-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metilpropil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico racémico;
Ácido 3-(4-{1-[6-(4-trifluorometil-fenil)-piridin-3-iloximetil]-butil}-benzoilamino)-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilami-no}-propiónico racémico;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1;
Ácido 3-{4-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-iloximetil)-2-metil-propil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 1; y
Ácido 3-{4-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-iloximetil)-4,4,4-trifluoro-butil]-benzoilamino}-propiónico, isómero 2;
o su sal farmacéuticamente aceptable; en la que la expresión "isómero 1" se refiere al primer isómero eluido de la columna de separación quiral e "isómero 2" se refiere al segundo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de cualquiera de la reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
10 Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, enfermedad cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y la cicatrización inadecuada de heridas.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, o una sal del mismo, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
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