Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I

Antagonistas del receptor de glucagón, preparación y usos terapéuticos.

La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 60/793.692 presentada el 23 de noviembre de 2005.

La presente invención se refiere a compuestos que son antagonistas o agonistas inversos del receptor glucagón, y a composiciones farmacéuticas de los mismos, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo de un ser humano o animal. Los presentes compuestos muestran una alta afinidad y unión selectiva por el receptor de glucagón, y como tales son útiles en el tratamiento de trastornos que responden a la modulación de los receptores de glucagón, tales como trastornos diabéticos y otros trastornos metabólicos relacionados con el glucagón, y similares.

El glucagón es un agente hormonal clave que, en cooperación con la insulina, interviene en la regulación homeostática de la cantidad de glucosa en la sangre. El glucagón principalmente actúa estimulando a ciertas células (siendo importantes entre éstas las células hepáticas) para que liberen glucosa cuando se reducen los niveles de glucosa en sangre. La acción del glucagón es opuesta a la de la insulina, que estimula a las células para que absorban y almacenen glucosa cuando se elevan los niveles de glucosa en sangre. Tanto el glucagón como la insulina son hormonas peptídicas. El glucagón se produce en las células alfa de los islotes del páncreas y la insulina se produce en las células beta de los islotes. El glucagón ejerce su acción por medio de la unión y activación de su receptor, que es un miembro de la ramificación de Glucagón-Secretina de la familia de receptores acoplados a proteína G con 7 dominios transmembrana. El receptor funciona activando el sistema de segundo mensajero adenilil ciclasa, dando como resultado un aumento de los niveles de AMPc. El receptor de glucagón, o variantes naturales del receptor, puede poseer una actividad constitutiva intrínseca, in vitro, así como in vivo (es decir, actividad en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. La diabetes mellitus es un trastorno común del metabolismo de la glucosa. La enfermedad se caracteriza por hiperglucemia y puede clasificarse como diabetes de tipo 1, la forma dependiente de insulina, o diabetes de tipo 2, que es de carácter no dependiente de insulina. Los sujetos con diabetes de tipo 1 son hiperglucémicos e hipoinsulinémicos, y el tratamiento convencional para esta forma de la enfermedad es proporcionar insulina. Sin embargo, en algunos pacientes con diabetes de tipo 1 o de tipo 2 se ha mostrado que los niveles de glucagón absolutos o relativos elevados contribuyen al estado hiperglucémico. Tanto en animales de control sanos como en modelos animales de diabetes de tipo 1 y tipo 2, la eliminación del glucagón circulante con anticuerpos selectivos y específicos ha dado como resultado una reducción del nivel glucémico. Los ratones con una deleción homocigota del receptor de glucagón presentan una mayor tolerancia a la glucosa. Además, la inhibición de la expresión del receptor de glucagón usando oligonucleótidos antisentido mejora el síndrome diabético en ratones db/db. Estos estudios sugieren que la represión del glucagón o una acción que antagonice al glucagón podrían ser un coadyuvante útil para el tratamiento convencional de la hiperglucemia en pacientes diabéticos. La acción del glucagón puede reprimirse proporcionando un antagonista o un agonista inverso, es decir sustancias que inhiben o impiden las respuestas mediadas por el receptor de glucagón, inducidas por glucagón o constitutivas.

Varias publicaciones divulgan péptidos que se afirma que actúan como antagonistas de glucagón. Los antagonistas peptídicos de hormonas peptídicas con frecuencia son potentes; sin embargo se sabe que generalmente no están disponibles por vía oral debido a la degradación por enzimas fisiológicas y a la mala distribución in vivo. Por lo tanto, generalmente se prefieren antagonistas no peptídicos disponibles por vía oral de hormonas peptídicas.

En los últimos años han aparecido varias publicaciones que informan sobre agentes no peptídicos que actúan en el receptor de glucagón. Por ejemplo, cada uno de los documentos WO 03/048109, WO 2004/002480 y Kurukulasuriya y col., "Biaryl amide glucagon receptor antagonists" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 14, nº 9, páginas 2047-2050, 2004, describe compuestos no peptídicos que supuestamente tienen actividad antagonista del receptor de glucagón. A pesar de los diversos tratamientos para enfermedades en las que está implicado el glucagón, las terapias actuales tienen una o más deficiencias, incluyendo una eficacia deficiente o incompleta, efectos secundarios inaceptables y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. De esta manera, sigue existiendo la necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que modulen la actividad del receptor de glucagón y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la modulación del receptor de glucagón. La presente invención proporciona esta contribución a la técnica basándose en el descubrimiento de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora del receptor de glucagón de alta afinidad, selectiva y potente. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 y R2 son independientemente -H o -halógeno;

R4 y R5 son independientemente -H, -halógeno, -hidroxi, hidroximetilo, -CN, -alcoxi (C₁-C₇), -alquenilo (C₂-C₇) o -alquilo (C₁-C₆) (opcionalmente sustituido con 1 a 3 halógenos);

R6 hskip0.4cm es 2

R7 y R8 son independientemente

La presente invención proporciona compuestos que son útiles como antagonistas o agonistas inversos del receptor de glucagón. La presente invención también proporciona compuestos que son antagonistas selectivos o agonistas inversos del receptor de glucagón sobre el receptor GLP-1. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente...

1. Un compuesto representado estructuralmente por la Fórmula I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1 y R2 son -H;

3. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que

6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo constituido por las fórmulas X1 a X11:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre grupo constituido por:

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (R,S)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-il-metil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido ((pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-pro-pil]-tiofeno-2-carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (6)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-pro-pil]-tiofeno-2-carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico;

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido (pm)-5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico;

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(2H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(4'-terc-butil-2,6-dimetil-bifenil-4-ilsulfanil)-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2-metil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-2,2-dimetil-propil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3-metil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-3,3-dimetil-butil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 1); y

(1H-Tetrazol-5-ilmetil)-amida del ácido 5-[1-(2,6-dimetil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilsulfanil)-pentil]-tiofeno-2-carboxílico (Isómero 2);

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

10. Un compuesto de fórmula I, o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de la diabetes, obesidad, hiperglucemia, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca isquémica, ictus, neuropatía y cicatrización inadecuada de heridas.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 o una sal del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo II.