DERIVADOS DE O-SUSTITUIDO-DIBENCILUREA COMO ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR TRPV1.

Compuestos de fórmula (I)

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2007/003784.

Solicitante: PHARMESTE S.R.L.

Nacionalidad solicitante: Italia.

Dirección: VIA SARAGAT 1,I-44100 FERRARA.

Inventor/es: BARALDI, PIER, GIOVANNI, BOREA,PIER ANDREA, GEPPETTI,PIERANGELO, PAVANI,MARIA,GIOVANNA, FRUTTAROLO,FRANCESCA, TREVISANI,MARCELLO.

Fecha de Publicación: 29 de Octubre de 2010.

Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07C275/24 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 275/00 Derivados de urea, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › que contienen ciclos aromáticos de seis miembros.
C07C335/12 C07C […] › C07C 335/00 Tioureas, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que los átomos de nitrógeno no forman parte de grupos nitro o nitroso. › en que la estructura carbonada contiene ciclos aromáticos de seis miembros.

Clasificación PCT:

A61K31/17 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo el grupo N—C(O)—N o N—C(S)—N , p. ej. urea, tiourea, carmustina (isourea, isotiourea A61K 31/155; sulfonilureas A61K 31/64).
A61P29/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07C275/24 C07C 275/00 […] › que contienen ciclos aromáticos de seis miembros.

Fragmento de la descripción:

Derivados de O-sustituido-dibencilurea como antagonistas del receptor TRPV1.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor vaniloide, en particular a derivados de O-hidroxialquil-dibencilurea que antagonizan el receptor vaniloide TRPV1.

Estado de la técnica

Evidencias experimentales recientes han demostrado que la expresión del receptor vaniloide TRPV1 (canal de potencial de receptor transitorio) aumenta en el transcurso de estados inflamatorios. Esto sugirió que los antagonistas del receptor vaniloide podrían ser útiles para el tratamiento de estados de dolor inflamatorio, por ejemplo dolor neuropático crónico, síndrome de vejiga hiperactiva, hemorroides, hiperalgesia inflamatoria, dolor posoperatorio, extracción dental, enfermedades de las vías respiratorias y gastrointestinales.

Se conocen varios antagonistas del receptor vaniloide; algunos de ellos se derivan de capsaicina y se denominan antagonistas capsaicinoides.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que:

R se selecciona de halógeno, alquilo, alcoxilo, arilo y heteroarilo;

R₁ se selecciona de 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,2-dihidroxietilo, 3,3-dihidroxipropilo, 1,3-dioxolan-etilo, 1,3-dioxan-metilo, 1,3-dioxolan-metilo, 1,3-dioxan-etilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-carboxi-2-hidroxi-propilo, 3-cloro-2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-propen-2-ilo, morfolinoetilo, piperazinoetilo, hidroximetilo, bencilo, 4-(hidroximetil)bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo y 4-hidroxibencilo

R₂ es terc-butilo o trifluorometilo;

R₃ se selecciona independientemente de hidrógeno, carboxilo, ciano, alquilo o hidroxialquilo,

incluyendo todos los posibles isómeros ópticos y diastereoisómeros de los mismos.

Para el objetivo de la presente solicitud:

el término "halógeno" indica un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo;

el término "alquilo" indica un grupo alquilo (C_1-C₄) lineal o ramificado;

el término "alcoxilo" indica un grupo alcoxilo (C_1-C₄) lineal o ramificado;

el término "arilo" indica fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo, alcoxilo tal como se definieron anteriormente en el presente documento, grupos ciano o amino, que pueden ser iguales o diferentes entre sí;

el término "heteroarilo" indica un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, tal como pirrol, tiofeno, furano, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, piridina o pirimidina.

Un primer grupo preferido de compuestos de fórmula (I) es aquél en el que:

R es cloro o bromo;

R₁ es 2-hidroxietilo;

R₂ es terc-butilo o trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

Un segundo grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) es aquél en el que:

R es cloro o bromo;

R₁ es 2,3-dihidroxipropilo;

R₂ es trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

Un tercer grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) es aquél en el que:

R es metilo, fenilo, piridina o 4-(sustituido)-fenilo;

R₁ es (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo;

R₂ es trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

Un cuarto grupo de compuestos preferidos de fórmula (I) es aquél en el que:

R es cloro o bromo;

R₁ es (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo;

R₂ es trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

Ejemplos de compuestos particularmente preferidos son:

1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-cloro-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-bromo-5-metoxibencil]-3-[4-(terc-butilo)-bencil]urea;

1-[4-(2-hidroxietoxi)-2-cloro-5-metoxibencil]-3-[4-(terc-butilo)-bencil]urea;

1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-(2,3-dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-cloro-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-fenil-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-(piridin-3-il)-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-(4-clorofenil)-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea;

1-[4-((R)-(-)-2,3-dihidroxipropoxi)-2-bromo-5-metoxibencil]-3-[4-(trifluorometil)-bencil]urea.

Los compuestos de fórmula general (I) pueden preparase por medio de métodos convencionales, tal como la reacción de un compuesto de fórmula (II), en la que R, R₁ y R₃ son tal como se definieron anteriormente,

con un compuesto de fórmula (III) en la que R₂ y R₃ son tal como se definieron anteriormente:

Los compuestos de fórmula (I), sus isómeros y sales pueden inhibir el receptor vaniloide TRPV1 y pueden usarse para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de estados inflamatorios, dolor neuropático crónico, síndrome de vejiga hiperactiva, hemorroides, hiperalgesia inflamatoria, dolor posoperatorio, extracción dental, enfermedades de las vías respiratorias y gastrointestinales y dolor tumoral.

Estas formulaciones pueden preparase mediante métodos y excipientes convencionales, tales como los dados a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII ed. Mack Pub., N.Y., EE.UU.

(Esquema pasa a página siguiente)

La invención se ilustra a continuación en el presente documento con mayor detalle en el esquema 1 y en los ejemplos.

Esquema 1

Reactivos y condiciones: (i) Anhídrido acético, Pyr; (ii) NBS o NCS, DMF, 0ºC; (iii) HCl ac. al 10%, dioxano; (iv) cuando R= Br, Pd(PPh₃)₄, Na₂CO₃, ácido borónico, DME, 90ºC; (v) haluro de hidroxialquilo, K₂CO₃, DMF, 100ºC; (vi) HCl a 37%, EtOH, Rfx; (vii) Trifosgeno, 4-(sustituido)bencilamina, DIEA, CH₂Cl₂, 10 min.

Sustituyentes: 6a: R= Cl, R₁=2-hidroxietilo; R₂= terc-butilo, R₃= H; 6b: R= Br, R₁=2-hidroxietilo; R₂= terc-butilo, R₃= H; 6c: R= Cl, R₁=2,3-dihidroxipropilo; R₂= trifluorometilo, R₃= H; 6d: R= Br, R₁=2,3-dihidroxipropilo; R₂= trifluorometilo, R₃= H; 6e: R= Cl, R₁= 3-hidroxipropilo; R₂= trifluorometilo, R₃= H; 6f: R= Cl, R₁= 3-hidroxipropilo; R₂= terc-butilo, R₃= H; 6g: R= Cl, R₁= 2-hidroxietilo; R₂= trifluorometilo, R₃= H; 6h: R= Br, R₁= 2-hidroxietilo; R₂= trifluorometilo, R₃= H; 6i: R= fenilo, R₁= 2,3-dihidroxipropilo; R₂= trifluorometilo; R₃= H; 6l: R= piridin-3-ilo, R₁= 2,3-dihidroxipropilo; R₂= trifluorometilo; R₃= H; 6m: R= 4-(cloro)-fenilo, R₁= 2,3-dihidroxipropilo; R₂= trifluorometilo; R₃= H.

Ejemplos

Se controlaron las reacciones de manera rutinaria mediante cromatografía en capa fina (CCF) sobre gel de sílice (placas Merck F₂₄₅ recubiertas previamente) y se visualizaron...

Reivindicaciones:

1. Compuestos de fórmula (I)

en la que

R se selecciona de halógeno, alquilo, alcoxilo, arilo y heteroarilo;

R₁ se selecciona de 2-hidroxietilo, 2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 2,2-dihidroxietilo, 3,3-dihidroxipropilo, 1,3-dioxolan-etilo, 1,3-dioxan-metilo, 1,3-dioxolan-metilo, 1,3-dioxan-etilo, 3-fluoro-2-hidroxipropilo, 3-carboxi-2-hidroxi-propilo, 3-cloro-2-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxi-propen-2-ilo, morfolinoetilo, piperazinoetilo, hidroximetilo, bencilo, 4-(hidroximetil)bencilo, 4-clorobencilo, 4-fluorobencilo y 4-hidroxibencilo

R₂ es terc-butilo o trifluorometilo;

R₃ se selecciona independientemente de hidrógeno, carboxilo, ciano, alquilo o hidroxialquilo,

incluyendo todos los posibles isómeros ópticos y diastereoisómeros de los mismos,

en los que

"halógeno" es un átomo de halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo;

"alquilo" es un grupo alquilo (C_1-C₄) lineal o ramificado;

"alcoxilo" es un grupo alcoxilo (C_1-C₄) lineal o ramificado;

"arilo" es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno, alquilo, alcoxilo tal como se definieron anteriormente en el presente documento, grupos ciano o amino, que pueden ser iguales o diferentes entre sí; y

"heteroarilo" es un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, que pueden ser iguales o diferentes entre sí.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que:

R es cloro o bromo;

R₁ es 2-hidroxietilo;

R₂ es terc-butilo o trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que:

R es cloro o bromo;

R₁ es 2,3-dihidroxipropilo;

R₂ es trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que:

R es metilo, fenilo, piridina o 4-(sustituido)-fenilo;

R₁ es (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo;

R₂ es trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

5. Compuestos según la reivindicación 1, en los que:

R es cloro o bromo;

R₁ es (R)-(-)-2,3-dihidroxipropilo;

R₂ es trifluorometilo;

R₃ es hidrógeno.

6. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de: