Heterodímeros de ácido glutámico.

Compuesto según la fórmula (I):**Fórmula**

donde:

R es un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12,

un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alquilo sustituido o no sustituido en C1-C6 o -NR'R';

Q es C(O), O, NR', S(O)2 o C(O)2;

Y es C(O), O, NR', S(O)2, C(O)2, o (CH2)p;

Z es H o alquilo C1-C4;

m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

p es 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6;

R' es independientemente H, un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12, un heteroarilo sustituido o no sustituido o un alquilo sustituido o no sustituido en C1-C6, cuando se sustituyen, el arilo, heteroarilo y alquilo se sustituyen con halógeno, heteroarilo, -NR'R' o COOZ;

además donde (i) al menos uno de R o R' es un arilo en C6-C12 o un heteroarilo sustituido con un halógeno, o (ii) al menos uno de R o R' es un heteroarilo;

donde el heteroarilo es un heteroarilo en C6-C12, furanilo, tienilo, pirrolilo o imidazolilo,

y donde el heteroarilo en C6-C12 es un grupo arilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos como átomos de anillo, el resto de los átomos de anillo son átomos de carbono; o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

Heterodímeros de ácido glutámico Antecedentes de la invención [0001] Al menos 1 millón de hombres padecen cáncer de próstata y se estima que la enfermedad afectará a uno de cada seis hombres de entre 60 y 80 años en EE.UU. Hay más de 300.000 casos nuevos de cáncer de próstata diagnosticados cada año. El cáncer de próstata afectará a uno de cada seis hombres en Estados Unidos y la mortalidad a causa de la enfermedad está en segundo lugar, detrás del cáncer de pulmón. Se estima que actualmente se gastan 2 billones de dólares en todo el mundo en terapias quirúrgicas, de radiación y de medicamentos y en tratamientos mínimamente invasivos, un billón de dólares del gasto es en EE.UU. Actualmente no hay una terapia efectiva para el cáncer de próstata recurrente, metastásico, independiente del andrógeno. Se necesitan nuevos agentes que permitan una visualización rápida del cáncer de próstata y una orientación específica para permitir la radioterapia presente.

La dipeptidasa ácida alfa-enlazada N-acetilada (NAALADasa) , también conocida como glutamato carboxipeptidasa II (GCPII) es una neuropeptidasa que escinde N-acetilaspartil-glutamato (NAAG) en N-acetilaspartato y glutamato en el sistema nervioso, véase más abajo, que describe la escisión hidrolítica de NAAG por NAALDasa a través del intermedio tetraédrico. La enzima es una proteína tipo II de la clase co-catalítica de metalopeptidasas, que contiene dos átomos de zinc en el sitio activo.

Independientemente de su caracterización en el sistema nervioso, se demostró que una forma de NAALADasa se expresa en altos niveles en adenocarcinomas prostáticos humanos y se designó el antígeno de membrana específica de la próstata (PSMA) . El gen NAALADasa/PSMA se conoce por producir múltiples formas de empalme de ARNm y en base a la evidencia inmunohistoquímica precedente, se ha asumido que el cerebro humano y la próstata expresaban isoformas diferentes de la enzima.

El antígeno de membrana específico de la próstata humano (PSMA) , también conocido como folato hidrolasa I (FOLH1) , es una glicoproteína transmembrana de tipo II de 750 aminoácidos que se expresa primariamente en el epitelio de la próstata humana normal pero se sobrerregula en el cáncer de próstata, incluyendo la enfermedad metastásica. PSMA es una exopeptidasa única con reactividad hacia los folatos poli-gamma-glutamatados, capaz de eliminar secuencialmente los terminales de poli-gamma-glutamil. Debido a que el PSMA es expresado por prácticamente todos los cánceres de próstata y su expresión aumenta además en carcinomas mal diferenciados, metastásicos y refractarios de hormona, es un objetivo muy atractivo para la formación de imágenes y la terapia de próstata. El desarrollo de ligandos que interactúan con el PSMA y portan radionúclidos apropiados puede proporcionar una opción de orientación prometedora y nueva para la detección, tratamiento y gestión del cáncer de próstata.

La forma radioinmunoconjugada del anticuerpo monoclonal anti-PSMA (mAb) 7E11, conocido como el escaneado PROSTASCINT, se usa actualmente para diagnosticar la metástasis y la recurrencia del cáncer de próstata. Los primeros resultados prometedores de varios ensayos de fase I y II han utilizado PSMA como objetivo terapéutico. PROSTASCINT dirige el dominio intracelular de PSMA y se cree que enlaza en su mayoría partes necróticas de tumor de próstata. Más recientemente, se han desarrollado anticuerpos monoclonales que enlazan con el dominio extracelular de PSMA y se han radiomarcado y han demostrado que se acumulan en los modelos de tumor de próstata positivos de PSMA en animales.

Mientras que los anticuerpos monoclonales son prometedores para la detección y terapia de tumores, ha habido limitados éxitos clínicos fuera del linfoma debido a su baja permeabilidad en tumores sólidos. Miméticos de bajo peso molecular, con permeabilidad más alta en tumores sólidos tendrán una ventaja definida en la obtención de un alto porcentaje por gramo y un alto porcentaje de enlace específico.

Resumen de la invención [0007] La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) :

donde R es un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12, un heteroarilo sustituido o no sustituido en C6-C12, un alquilo sustituido o no sustituido en C1-C6 o-NR'R'; Q es C (O) , O, NR', S (O) 2 o C (O) 2 Y es C (O) , O, NR', S (O) 2, C (O) 2 o (CH2) p; Z es H o alquilo C1-C4; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5;

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; R' es H, un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12, un heteroarilo sustituido o no sustituido o un alquilo sustituido o no sustituido en C1-C6; cuando es sustituido, arilo, heteroarilo y alquilo se sustituyen con halógeno, heteroarilo en C6-C12, -NR'R' o COOZ;

además donde

(i) al menos uno de R o R' es un arilo o un heteroarilo sustituido en C6-C12 con un halógeno; o

(ii) al menos uno de R o R' es un heteroarilo; donde el heteroarilo es un heteroarilo en C6-C12, furanilo, tienilo, pirrolilo o imidazolilo, y donde el heteroarilo en C6

C12 es un grupo arilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos como átomos de anillo, el resto de los átomos de anillo son átomos de carbono;

o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) .

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (II) : 25

En una forma de realización preferida de los compuestos de la fórmula (I) o (II) , n es 0 o 1 y n' es 0 o 1.

La presente invención también se refiere a fracciones de enlace a PSMA de glutamato-urea-lisina y su uso en el tratamiento diagnóstico y terapéutico. En una forma de realización, los análogos basados en urea descritos por la presente son heterodímetro de glutamato-urea-α o heterodímero de β-aminoácido acoplados a través de los grupos α-NH2 o β-NH2. Se pueden incorporar radiomarcadores a la estructura a través de una variedad de grupos protésicos unidos a la cadena lateral de aminoácidos X a través de un enlace de heteroátomo o carbono. Los compuestos de la presente invención son para su uso como agentes de direccionamiento y diagnóstico y agentes terapéuticos para el tratamiento y la gestión del cáncer de próstata y otras enfermedades relacionadas con la inhibición de la NAALADasa.

Fracciones químicas adecuadas, definiciones de fracciones químicas, excipientes y métodos y formas de administración se pueden encontrar en las solicitudes publicadas en EE.UU. números: 2004/0054190 y 2004/0002478 y 40 las solicitudes internacionales números: WO 02/22627 y WO 03/060523

Breve descripción de los dibujos [0012]

Las figuras 3A-3B son cromatogramas de HPLC respectivos de reacción cruda de N-[N-[ (S) -1, 3dicarboxipropil]carbamoil]-S-3-yodo-L-tirosina (I-131 DCT) . Figura 3A, parte superior, purificado a las 2 horas, figura 3B, en el medio y a los 2 días, figura 3C, abajo. Las figuras 4A-4D son cromatogramas de radio-HPLC de I-131 MIP 1072 purificado; a los 3 días en A) DMSO. B) 3% de genstisato-6% ascorbato/ácido ascórbico. C) PBS, pH = 7, 2. D) 10% de etanol en la solución salina a 37°C. Como se muestra por encima, el I-131-1072 (valor máximo 12 minutos) permaneció estable en todos los experimentos.

La figura 5 muestra I-123 DCIT ligado específicamente a células LNCaP y no a células PC3 (conjunto izquierdo) como es evidente por los recuentos desplazables por compuesto no radiomarcado (conjunto del medio) o PMPA (conjunto derecho) en células LNCaP. Los histogramas muestran la media ± SEM, cada experimento fue realizado por duplicado.

La figura 6 es análisis de Scatchard en ensayo de enlace celular de PSMA con ácido 2-{3-[1-carboxi-2- (4-hidroxi-fenil) etil]-ureido}-pentanodioico (DCT) frío.

La figura 7 muestra valoraciones biológicas de compuestos seleccionados en las células LNCaP positivas en PSMA.

La figura 8 muestra valoraciones biológicas de compuestos de plomo en las células LNCaP positivas en PSMA.

La figura 9 muestra análisis de Scatchard en el ensayo de enlace celular de PSMA con MIP1072.

La figura 10 muestra internalización de I-131-MIP1072. Las figuras 11A y 11B respectivamente muestran estabilidad de I-131 MIP-1072 frente a DCT y Phenacetin en microsomas de rata durante 60 minutos.

La figura 12 muestra biodistribución de tejido del 1-131 MIP1072 en los ratones portadores de tumor xenoinjertado.

La figura 13 muestra inhibición de actividad de NAALADasa de lisatos celulares LNCaP.

La figura 14 muestra inhibición de actividad de NAALADasa de lisatos celulares LNCaP.

La figura 15 muestra inhibición de actividad de NAALADasa de lisatos celulares LNCaP.

La figura 16 muestra la capacidad de los compuestos de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I) :

donde:

R es un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12, un heteroarilo sustituido o no sustituido, un alquilo sustituido o no sustituido en C1-C6 o -NR'R'; Q es C (O) , O, NR', S (O) 2 o C (O) 2;

Y es C (O) , O, NR', S (O) 2, C (O) 2, o (CH2) p; Z es H o alquilo C1-C4; m es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6; p es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

R' es independientemente H, un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12, un heteroarilo sustituido o no sustituido o un alquilo sustituido o no sustituido en C1-C6, cuando se sustituyen, el arilo, heteroarilo y alquilo se sustituyen con halógeno, heteroarilo, -NR'R' o COOZ; además donde (i) al menos uno de R o R' es un arilo en C6-C12 o un heteroarilo sustituido con un halógeno, o (ii) al menos uno de R o R' es un heteroarilo;

donde el heteroarilo es un heteroarilo en C6-C12, furanilo, tienilo, pirrolilo o imidazolilo, y donde el heteroarilo en C6-C12 es un grupo arilo que tiene de 1 a 3 heteroátomos como átomos de anillo, el resto de los átomos de anillo son átomos de carbono; o una sal derivada farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde el compuesto es un compuesto según fórmula (II) : 25

3. Compuesto según la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el halógeno es un radiohalógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 3, donde el radiohalógeno es I-123, I-125, I-131, I-124, Br-75, Br-77 o F-18.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde: 25

n es 0 o 1; m es 0, 1, 2, 3 o 4; Q es NR';

Y esC (O) oCH2; y R es un arilo sustituido o no sustituido en C6-C12.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R es una fracción de fenilo sustituida con un halógeno. 10

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el compuesto es:

o donde los grupos carboxi de cualquiera de los compuestos anteriores se puede sustituir con un alquilo en C1-C4, y X se selecciona del grupo que consiste en halógeno, radiohalógeno, I-123, I-125, I-131, I-124, Br-75, Br-77 y F-18.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde:

n es 0 o 1; m es 0, 1, 2, 3 o 4; Q es NR';

Y esC (O) oCH2; R es un -CH2 (CH2) 1-4 CHNR'R'; y R' es independientemente un alquilo en C1-C2 sustituido con una piridina o grupo carboxi.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, donde el compuesto es un compuesto según la fórmula (lib) : 20

donde -Y-R se selecciona del grupo que consiste en:

y H; y donde X se selecciona del grupo que consiste en: I, Br, Cl, F y H.

10. Compuesto de la reivindicación 9, donde el compuesto tiene la estructura:

o 11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde el compuesto es:

o 12. Complejo quelato de radionucleido que comprende el compuesto o una sal derivada de cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. Complejo quelato de radionucleido según la reivindicación 12, donde el radionucleido es un radionucleido de formación de imágenes o un radionucleido terapéutico.

14. Complejo de quelato de radionucleido según la reivindicación 12 o reivindicación 13, donde el radionucleido es un complejo de quelato (tecnecio-99m) Tc (CO) 3 o complejo de quelato (renio-186/188) Re (CO) 3. 15

15. Compuesto o una sal derivada de cualquiera de las reivindicaciones 1-11 para su uso como agente de direccionamiento, como agente de diagnóstico o terapéutico para el tratamiento del cáncer de próstata y otras enfermedades relacionadas con la inhibición de la NAALADasa.